Authors:	Correll, Anita Luise Ellen
Title:	Untersuchungen zum Einfluss des malignen Melanoms auf die Frequenz und Funktion regulatorischer T-Zellen
Online publication date:	4-May-2012
Year of first publication:	2012
Language:	german
Abstract:	Im Immunsystem spielen regulatorische T-Zellen (Treg) eine essentielle Rolle bei der Unterdrückung und Eindämmung von überschüssigen oder schädlichen Immunreaktionen. Ihre suppressiven Eigenschaften wirken aber auch bei Immune Escape Mechanismen von Tumoren mit und können den Erfolg von Tumorimmuntherapien deutlich mindern.rnIn dieser Arbeit konnte zum ersten Mal die Frequenz verschiedener Treg Subpopulationen im peripheren Blut von gesunden Spendern und Melanompatienten in verschiedenen Stadien der Erkrankung verglichen werden. Dabei wurden Treg-Subpopulationen mit den Markerkombinationen CD4+CD25++, CD4+CD25+CD127low, CD4+CD25+HLA DR+, CD4+Foxp3+, CD4+Foxp3+CD25+, CD4+Foxp3+CD127low und CD4+Foxp3+HLA DR+ untersucht. Insbesondere bei den Subpopulationen, die durch die Expression von Foxp3 charakterisiert sind, konnten in Patienten im Spätstadium IV der Melanomerkrankung, verglichen mit Patienten im Stadium I-II oder gesunden Spendern, erhöhte Treg Frequenzen im peripheren Blut festgestellt werden. Diese Funde korrelierten mit der Beobachtung einer verminderten antigenspezifischen T Zellreaktivität in solchen Melanompatienten. Des Weiteren zeigte sich, dass eine DC basierte Tumorantigen-spezifische Immuntherapie bei einem Teil der behandelten Stadium IV Melanompatienten eine Abnahme der Treg Frequenzen im peripheren Blut zur Folge hatte. Dies korrelierte mit Beobachtungen aus vorangegangenen Studien unserer Arbeitsgruppe, bei denen sich zeigte, dass eine solche Immuntherapie die zuvor supprimierten T Zellantworten zumindest vorübergehend wiederherstellen kann. Bei Untersuchungen zur Expression des IL 1-Rezeptors-1 konnte dieser auf Proteinebene als verstärkt exprimierter Aktivierungsmarker auf Treg bestätigt werden. In Anwesenheit von IL-1 wird die Suppressorfunktion der Treg inhibiert. Eine Konversion von humanen Treg zu nicht suppressorischen TH-17-Zellen durch die Kostimulation mit IL 1 konnte dabei nicht nachgewiesen werden. Vielmehr scheint die Induktion von IL 2 die entscheidende Wirkung von IL 1 auf humane Treg und Teff darzustellen.rn Naturally occurring CD4+ CD25+ regulatory T cells play an important role in suppressing autoimmunity and harmful immune reactions in the immune system. At the same time Treg activity is assumed to facilitate tumor development and progression.rnIn this work for the first time we compared the frequencies of different Treg subpopulations in the peripheral blood of patients at melanoma stages I–IV and healthy individuals. Treg characterization was conducted using the marker combinations CD4+CD25++, CD4+CD25+CD127low, CD4+CD25+HLA DR+, CD4+Foxp3+, CD4+Foxp3+CD25+, CD4+Foxp3+CD127low and CD4+Foxp3+HLA DR+. In particular by using Foxp3 as a Treg marker, we observed increased Treg frequencies in patients at the late melanoma stage (stage IV) when compared to healthy donors and patients at melanoma stage I-II. In addition patients with progressed melanoma showed a general reduction of T-cell responsiveness to the recall antigens tetanus toxoid and tuberculin. These findings show a correlation to the observed accumulation of Tregs. However, DC-based immunotherapy not only restored antigen-specific immunity, but also reduced peripheral Treg frequencies in late stage melanoma patients. rnFurther analyses confirmed the IL-1 receptor 1 as a differentially expressed activation marker on Tregs compared to Teff. Moreover, Treg suppression could be abolished by addition of exogenous IL-1. Hereby, in contrary to findings in the murine system, Tregs didn’t seem to loose their suppressor function by conversion to TH-17 cells. IL-1 rather appeared to break Treg suppression by induction of IL-2 in Tregs and Teff.rn
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2021
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-31114
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	102 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen