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dc.contributor.authorElzner, Stephan
dc.date.accessioned2005-09-23T09:59:31Z
dc.date.available2005-09-23T11:59:31Z
dc.date.issued2005
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/1920-
dc.description.abstractZiel dieser Arbeit war die Darstellung antiinflammatorischer Wirkstoffe basierend auf (S)-(-)-Curvularin. Zur Ermittlung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen sollte eine möglichst große Zahl an Derivaten dargestellt und in Zusammenarbeit mit pharmakologischen und mikrobiologischen Arbeitsgruppen. Es wurde ein neuer und effizienter totalsynthetischer Zugang zu Curvularin sowie analogen Ringsystemen erarbeitet mit einer Ringschluss-Metathese als Schlüsselschritt zur Bildung des Makrocyclus. Ausgehend von den Synthesebausteinen 3,5-Dihydroxyphenylessigsäure und (S)-Propenoxid gelang die Darstellung des Naturstoffes (S) ( )-Curvularin mit einer Gesamtausbeute von 10 % über sieben Stufen. Der Naturstoff Curvularin selbst wurde durch Modifikationen an den phenolischen Funktionen, durch elektrophile aromatische Substitution, Reduktion sowie konjugierte Addition an den Naturstoff 10,11-Dehydrocurvularin derivatisiert. Mit diesen synthetischen Ansätzen konnten die Strukturelemente des Naturstoffes systematisch variiert werden und es konnten insgesamt 28 Makrolactone synthetisiert werden. Anhand der biologischen Evaluierung der Verbindungen ließen sich Rückschlüsse auf die pharmakophoren Gruppen des Naturstoffes ziehen, bei vier der synthetisierten Verbindungen konnten im Vergleich zu Curvularin eine höhere biologische Aktivität erzielt werden. Anhand der Erkenntnisse aus den biologischen Tests ließen sich strukturell einfachere Verbindungen als potentielle Wirkstrukturen entwerfen. Es wurden verschiedene ortho-acylierte 3,5-Dihydroxyphenylessigsäurederivate sowie substituierte 6,8-Dihydoxytetralon- und 6,8-Dihydroxyisochinolon-Verbindungen synthetisiert. Diese vereinfachten Partialstrukturen zeigten eine geringere biologischen Aktivität als der Naturstoff.de_DE
dc.description.abstractIn the context of this doctoral thesis, the synthesis of anti-inflammatory compounds based on (S)-(-)-Curvularin was investigated. This natural product inhibits inflammatory processes on the level of gene expression. For a structure-activity relationship, various derivatives of Curvularin were synthesized and biologically evaluated in cooperation with microbiological and pharmacological groups. A novel total synthesis of the natural product was developed with a ring closure metathesis as a key step for the formation of the twelve-membered ring system. Starting from the building blocks 3,5-dihydroxyphenylacetic acid and (S)-propenoxide, the total synthesis was accomplished in an overall yield of 10 % over seven steps. By modification of this synthesis, derivatives focusing on the ring size and stereochemistry were synthesized. Further structural variation was possible by functionalization of the olefinic bond formed during the ring closing metathesis. Curvularin was chemically modified at the phenolic functionalities, by electrophilic aromatic substitution, reduction and conjugate addition to the natural product 10,11-Dehydrocurvularin. With these synthetic approaches 28 macrocyclic compounds were accessible and the structural elements of Curvularin could systematically be varied. Conclusions about the pharmacophore of the natural product can be drawn by the biological evaluation of the synthesized compounds. Four derivatives show an increased biological activity in comparison to Curvularin. Furthermore, structural analogues of Curvularin were created as potential anti-inflammatory compounds. These were stucurally less complex in comparison to the natural product as they did not possess stereogenic centers or the macrocyclic system. Several ortho-acylated 3,5-dihydroxyphenylacetic acids, 6,8-dihydoxytetralone- and 6,8-dihydroxyisoquinolones were synthesized. These simplified structures show a decreased biological activity compared to Curvularin.en_GB
dc.language.isoger
dc.rightsin Copyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc590 Tiere (Zoologie)de_DE
dc.subject.ddc590 Zoological sciencesen_GB
dc.title(S)-(-)-Curvularin als Leitstruktur für die Synthese neuartiger antiinflammatorischer Wirkstoffede_DE
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-8626
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-1918-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.organisation.departmentFB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.-
jgu.organisation.year2005
jgu.organisation.number7950-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode590
opus.date.accessioned2005-09-23T09:59:31Z
opus.date.modified2005-09-23T09:59:52Z
opus.date.available2005-09-23T11:59:31
opus.organisation.stringFB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften: FB 09: Chemie, Pharmazie und Geowissenschaftende_DE
opus.identifier.opusid862
opus.institute.number0900
opus.metadataonlyfalse
opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
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