Authors:	Köhler, Stephan
Title:	Modeling and simulation of fibrinogen and its adsorption behavior
Online publication date:	22-Jun-2015
Year of first publication:	2015
Language:	english
Abstract:	In this thesis different approaches for the modeling and simulation of the blood protein fibrinogen are presented. The approaches are meant to systematically connect the multiple time and length scales involved in the dynamics of fibrinogen in solution and at inorganic surfaces. The first part of the thesis will cover simulations of fibrinogen on an all atom level. Simulations of the fibrinogen protomer and dimer are performed in explicit solvent to characterize the dynamics of fibrinogen in solution. These simulations reveal an unexpectedly large and fast bending motion that is facilitated by molecular hinges located in the coiled-coil region of fibrinogen. This behavior is characterized by a bending and a dihedral angle and the distribution of these angles is measured. As a consequence of the atomistic detail of the simulations it is possible to illuminate small scale behavior in the binding pockets of fibrinogen that hints at a previously unknown allosteric effect. In a second step atomistic simulations of the fibrinogen protomer are performed at graphite and mica surfaces to investigate initial adsorption stages. These simulations highlight the different adsorption mechanisms at the hydrophobic graphite surface and the charged, hydrophilic mica surface. It is found that the initial adsorption happens in a preferred orientation on mica. Many effects of practical interest involve aggregates of many fibrinogen molecules. To investigate such systems, time and length scales need to be simulated that are not attainable in atomistic simulations. It is therefore necessary to develop lower resolution models of fibrinogen. This is done in the second part of the thesis. First a systematically coarse grained model is derived and parametrized based on the atomistic simulations of the first part. In this model the fibrinogen molecule is represented by 45 beads instead of nearly 31,000 atoms. The intra-molecular interactions of the beads are modeled as a heterogeneous elastic network while inter-molecular interactions are assumed to be a combination of electrostatic and van der Waals interaction. A method is presented that determines the charges assigned to beads by matching the electrostatic potential in the atomistic simulation. Lastly a phenomenological model is developed that represents fibrinogen by five beads connected by rigid rods with two hinges. This model only captures the large scale dynamics in the atomistic simulations but can shed light on experimental observations of fibrinogen conformations at inorganic surfaces. In dieser Arbeit werden verschiedene Zugänge zur Modellierung und Simulation des Blutproteins Fibrinogen vorgestellt. Die verwendeten Methoden sind darauf ausgelegt systematisch verschiedene Zeit- und Längenskalen der Proteindynamik miteinander zu verknüpfen und das Verhalten von Fibrinogen in Lösung und an anorganischen Oberflächen zu erklären. Als erstes werden atomistische Simulationen des Fibrinogen-Protomers und -Dimers präsentiert. Diese Simulationen wurden in explizit behandeltem Lösungsmittel durchgeführt um die Dynamik von Fibrinogen in Lösung zu verstehen. Eine unerwartet starke und schnelle Biegebewegung, welche durch Molekulare Gelenke ermöglicht wird, wurde identifiziert und über Winkelverteilungen charakterisiert. Dank der atomistischen Details dieser Simulationen ist es möglich auch Effekte auf kleinen Skalen zu untersuchen. Als Beispiel wird ein möglicher allosterischer Effekt der Ligandenbindungstaschen untersucht. Weiterhin wurden die Adsorption von Fibrinogen an Graphit- und Glimmeroberflächen untersucht. Die Simulationen zeigen verschiedene Adsorptionsmechanismen an der hydrophoben Graphitoberfläche und der hydrophilen Glimmeroberfläche. Im Fall von Glimmer wird eine bevorzugte Adsoprtionorientierung identifiziert. In vielen praktischen Anwendungen spielen Aggregate von Fibrinogen eine Rolle die nicht auf der atomistischen Skala simuliert werden können. Es ist deshalb nötig vergröberte Modelle zu entwickeln, welche die wichtigen Aspekte der atomistische Dynamik korrekt wiedergeben. Zwei solche Modelle werden im zweiten Teil der Arbeit präsentiert. Das erste Modell wird systematisch aus den atomistischen Simulationen abgeleitet und verringert die Zahl der zu simulierenden Teilchen von 31.000 Atomen auf 45 Kugeln. Die intramolekulare Wechselwirkung dieser Kugeln wird durch ein heterogenes Federnetzwerk wiedergegeben, während die intermolekularen Wechselwirkungen als Kombination von elektrostatischen und van der Waals Wechselwirkung ausgedrückt werden. Eine Methode zur Bestimmung der vergröberten Ladungsverteilung wird entwickelt. Das zweite Modell ist ein phänomenologisches Modell das aus harten Kugeln und Stäben besteht, die über Gelenke miteinander verbunden sind. Auf Grund seiner Einfachheit kann dieses Modell nur das Verhalten von Fibrinogen auf großen Skalen wiedergeben. Es erlaubt es jedoch experimentelle Ergebnisse zu Fibrinogenkonformationen auf anorganischen Oberflächen zu erklären.
DDC:	530 Physik 530 Physics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 08 Physik, Mathematik u. Informatik
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1865
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-40867
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen