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Autoren: Meyer, Kerstin Urte
Titel: Synthese und Charakterisierung neuer funktionalisierter Mono- und Bis-tetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazole als potentielle DNA-Liganden
Online-Publikationsdatum: 1-Jan-2000
Sprache des Dokuments: Deutsch
Zusammenfassung/Abstract: Synthese und Charakterisierung neuer funktionalisierter Mono- und Bis-tetrahydro-pyrrolo[3,4-b]carbazole als potentielle DNA-Liganden In der Carbazol-Chemie sollen neue anellierte Verbindungen mit potentieller DNA-Affinität und damit verbundener Antitumoraktivität entwickelt werden. Auf molekularer Ebene sind DNA-Interkalation oder DNA-Rinnenbindung zu erwarten. Darauf aufbauend wurden in Anlehnung an literaturbekannte Cytostatika Mono- und Bis-tetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazole synthetisiert, die zur Entwicklung neuer Leitstrukturen bzw. -substanzen beitragen können.In der vorliegenden Arbeit wurde als synthetische Schlüsselreaktion die in unserem Arbeitkreis etablierte Indol-2,3-chinodimethan-Diels-Alder-Reaktion mit geeigneten cyclischen Mono- und Bismaleinimiden als Dienophilen weiterführend genutzt. Auf Grund des Aufbaus von künftigen Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden variable Linker zwischen die beiden zu verbindenden Pyrrolotetrahydrocarbazole eingeführt. Diese waren aliphatischer und diamidischer Natur. Diamidische Strukturelemente wurden im Hinblick auf die Entwicklung neuer Peptidomimetika eingeführt. Deren Synthese gelang zum einen über die gemischte Säureanhydrid-Methode und zum anderen über die Azolid-Methode. Die Struktursicherung der als Cycloaddukte erhaltenen Tetrahydrocarbazole erfolgte mittels Standardverfahren (1D-, 2D-NMR-, IR-Spektroskopie und Massenspektrometrie).Enantiomere bzw. Diastereomere chiraler Wirkstoffe unterscheiden sich stark in ihren pharmakologischen Eigenschaften, deshalb müssen Verfahren entwickelt werden, um diese Substanzen gegebenenfalls auch in enantiomerenreiner Form darstellen zu können. Die Racemate der Monotetrahydrocarbazole und die Racemate sowie die dazu diastereomeren meso-Formen der Bistetrahydrocarbazole, die bei der Reaktion entstehen, konnten erstmals mittels chiraler HPLC analytisch getrennt werden.In einer der Synthese ergänzten theoretischen Studie wurde Computer-Molecular-Modelling zur Problematik der Diels-Alder-Reaktion durchgeführt, außerdem wurden kraftfeld-mechanische Berechnungen zur Konformationsanalyse der 'einfachen' Monotetrahydro-carbazole herangezogen und darauf aufbauend schließlich einfache DNA-Docking-Experimente zur ersten Abschätzung des DNA-Binde-Verhaltens der synthetisierten Verbindungen vorgenommen.
Synthesis and characterisation of novel functionalyzed mono- and bistetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazoles as potential DNA ligands In carbazole chemistry new anellated compounds with potential DNA-affinity should be developed. These compounds play a crucial role in antitumor research. On a molecular view DNA intercalation and DNA groove binding are expected. According to well-known cytostatics new mono- and bistetrahydropyrrolo[3,4- b]carbazoles had been synthesized. These compounds are supposed to be potential leads for a drug discovery process.Here, the indole-2,3-chinodimethane-diels-alder-reaction, which is well established in our group, was used as a key reaction. Due to structure activity relationship (SAR) variable linkers were developed in order to connect the tetrahydropyrrolocarbazole ring systems. Two different kind of spacers were synthesized, aliphatic and diamidic ones. The diamidic spacers were generated referring to the development of new peptidomimetics. Their synthesis was achieved by using different methods; both, the mixed acidanhydrid method and the azolid method. The structure elucidation of the cyclo adducts was reached using standard characterisation methods (1D-, 2D-NMR-, IR-spectroscopy and mass spectrometry).Since enantiomeres and diastereomeres of chirale drugs are quite different in their physicochemical behaviour, methods have to be established to separate them. Both, the racemate of the montetrahydropyrrolocarbazoles and the racemate and the diastereomeric meso-forms of the bistetracarbazoles were for the first time separated by the means of chirale HPLC.Quantum chemical calculations were performed to study the diels-alder-reaction. Furthermore conformation analyses of the monotetrahydrocarbazoles using force-field calculation were executed. Based on this calculation simple DNA-docking experiments were carried out.
DDC-Sachgruppe: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Veröffentlichende Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Veröffentlichungsort: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1462
Version: Original work
Publikationstyp: Dissertation
Nutzungsrechte: in Copyright
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