Authors:	Casanovas Palau, Sònia
Title:	The Rbfox1 gene: expression analysis and study of the transcriptional regulation
Online publication date:	7-Nov-2018
Year of first publication:	2018
Language:	english
Abstract:	The RBFOX1 gene, which is located on chromosome 16p13.2, encodes an RNA-binding protein that regulates pre-mRNA splicing events in specific cell types including neurons. In the mouse, the gene contains a large noncoding part in its 5' end with at least four alternative promoters, promoters 1B, 1C, 1D and 1E. Promoters 1B, 1C and 1D are brain specific and promoter 1E is muscle specific. The promoters drive the expression of the alternative Rbfox1 transcript isoforms, which differ in their 5'UTR but not in their coding exons. Copy number variants (CNVs) in the human RBFOX1 gene that are located in the 5'-noncoding part of the gene and that typically only affect some but not all RBFOX1 transcript isoforms, have been associated with a range of neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorder, intellectual disability, epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder and schizophrenia. In this thesis, I analyzed the expression of the three brain-specific Rbfox1 transcript isoforms controlled by the promoters 1B, 1C and 1D during embryonic development of the cerebral cortex as well as in various brain regions of the juvenile mouse. Furthermore, through in silico analysis and luciferase assays, I characterized the alternative Rbfox1 promoters and demonstrated that the expression of Rbfox1 in primary cortical neurons is driven by promoters 1B and 1C. I identified three transcription factors (C-MYC, NEUROD2 and TCF4) that regulate the expression of Rbfox1 in cortical neurons. Using transcript-specific studies, I was able to show that TCF4 regulates the expression of transcripts 1B and 1C, whereas NEUROD2 only controls the expression of transcript 1B. Das RBFOX1-Gen, das auf Chromosom 16p13.2 lokalisiert ist, kodiert für ein RNA-bindendes Protein, das Prä-mRNA-Spleißereignisse in bestimmten Zelltypen einschließlich Neuronen reguliert. In der Maus enthält das Gen einen großen nichtcodierenden Teil in seinem 5'-Ende mit mindestens vier alternativen Promotoren, den Promotoren 1B, 1C, 1D und 1E. Die Promotoren 1B-1D sind hirnspezifisch und der Promotor 1E ist muskelspezifisch. Die Promotoren steuern die Expression der alternativen Rbfox1-Transkript-Isoformen, die sich lediglich in ihren 5'UTR-Exons unterscheiden. Kopienzahlvarianten (CNVs) im humanen RBFOX1-Gen, die sich im 5'-nichtcodierenden Teil des Gens befinden und typischerweise nur einige, jedoch nicht alle RBFOX1-Transkript-Isoformen betreffen, sind mit einer Reihe von neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus Spektrum Störung, geistige Behinderung, Epilepsie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Schizophrenie assoziiert. In dieser Arbeit analysierte ich die Expression der drei durch die Promotoren 1B, 1C und 1D gesteuerten Gehirn-spezifischen Rbfox1-Transkript-Isoformen während der Embryonalentwicklung des zerebralen Kortex der Maus sowie in verschiedenen Hirnregionen der juvenilen Maus. Darüber hinaus charakterisierte ich die alternativen Rbfox1-Promotoren und zeigte, dass die Expression von Rbfox1 in primären cortikalen Neuronen von den Promotoren 1B und 1C gesteuert wird. Ich identifizierte drei Transkriptionsfaktoren (C-MYC, NEUROD2 und TCF4), die die Expression von Rbfox1 in kortikalen Neuronen regulieren. Mittels transkriptspezifischer Untersuchungen konnte ich zeigen, dass TCF4 die Expression der Transkripte 1B und 1C reguliert, wohingegen NEUROD2 lediglich die Expression von Transkript 1B steuert.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1186
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000023696
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	iv, 188 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen