Aus dem Zentrum für Kardiologie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Der Effekt der Mitralklappeninsuffizienz-Behandlung mittels Carillon Mitral Contour System +/- MitraClip im Vergleich zur MitraClip-Monotherapie auf die Rest-Insuffizienz der Mitralklappe, den Schweregrad der Herzinsuffizienz und die linksventrikuläre Funktion Inauguraldissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Vorgelegt von Julia Claudia Häusler aus Mainz Mainz, 2024 Tag der Promotion: 18. März 2024 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ____________________________________________________ I Einheitenverzeichnis ______________________________________________________ IV Abbildungsverzeichnis ____________________________________________________ V Tabellenverzeichnis _______________________________________________________ VI 1 Einleitung ___________________________________________________________ 1 1.1 Mitralklappeninsuffizienz ____________________________________________________ 1 1.2 Epidemiologie und Prognose ________________________________________________ 1 1.3 Anatomie und Pathophysiologie ______________________________________________ 2 1.3.1 Der Mitralklappenanulus __________________________________________________ 3 1.3.2 Die Mitralklappensegel ___________________________________________________ 4 1.3.3 Die Papillarmuskeln und Chordae tendinae ___________________________________ 5 1.3.4 Kardiale Gefäßversorgung ________________________________________________ 5 1.3.5 Pathophysiologie _______________________________________________________ 7 1.4 Ätiologie und Klassifikation __________________________________________________ 8 1.5 Symptome ______________________________________________________________ 10 1.6 Diagnostik ______________________________________________________________ 10 1.7 Therapie und Prognose ___________________________________________________ 12 1.7.1 Therapie der primären Mitralklappeninsuffizienz ______________________________ 13 1.7.2 Therapie der sekundären Mitralklappeninsuffizienz ____________________________ 14 1.8 Zielsetzung der Dissertation ________________________________________________ 18 2 Literaturdiskussion __________________________________________________ 20 3 Patienten, Material und Methoden ______________________________________ 25 3.1 Studiendesign ___________________________________________________________ 25 3.2 Methodik der Erfassung der Basisdaten _______________________________________ 26 3.3 Klinische Messwerte ______________________________________________________ 27 3.3.1 Logistischer EuroSCORE I _______________________________________________ 27 3.3.2 NYHA-Klassifikation ____________________________________________________ 28 3.3.3 6-Minuten-Gehtest _____________________________________________________ 28 3.3.4 BNP_________________________________________________________________ 29 3.4 Methodik der echokardiographischen Auswertung _______________________________ 30 3.4.1 Technische Grundlagen _________________________________________________ 30 3.4.2 Grundlagen der echokardiographischen Datenanalyse _________________________ 30 3.4.3 Echokardiographische Parameter zur Charakterisierung der linksventrikulären Funktion ____________________________________________________________________ 31 3.4.4 Echokardiographische Parameter zur Erfassung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz _______________________________________________________ 33 3.5 Material und Intervention __________________________________________________ 35 3.5.1 Das Carillon Mitral Contour System® (CMCS™) ______________________________ 35 3.5.2 Das MitraclipTM-System _________________________________________________ 39 3.6 Statistische Analyse ______________________________________________________ 41 4 Ergebnisse _________________________________________________________ 42 4.1 Patienten-Charakteristika und präinterventionelle Daten __________________________ 42 4.1.1 Veränderung des Schweregrades der Herzinsuffizienz _________________________ 48 4.1.2 Peri- und postinterventionelle Veränderung des BNP __________________________ 51 4.1.3 Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke ____________________________________ 53 4.2 Veränderung echokardiographischer Parameter ________________________________ 54 4.2.1 Veränderung der systolischen linksventrikulären Funktion ______________________ 54 4.2.2 Veränderung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz __________________ 57 4.3 Peri- und postinterventionelle Komplikationen __________________________________ 62 4.4 Peri- und postinterventionelle Mortalität _______________________________________ 64 5 Diskussion _________________________________________________________ 66 5.1 Kernaussagen der Arbeit __________________________________________________ 66 5.2 Studiendesign und Patientenkollektiv _________________________________________ 67 5.3 Klinische Veränderungen __________________________________________________ 68 5.4 Echokardiographische Veränderungen _______________________________________ 70 5.4.1 Veränderung der linksventrikulären Funktion _________________________________ 70 5.4.2 Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz __________________________________ 71 5.5 Komplikationen und Mortalität _______________________________________________ 73 6 Zusammenfassung __________________________________________________ 75 6.1 Einleitung ______________________________________________________________ 75 6.2 Methoden ______________________________________________________________ 76 6.3 Ergebnisse _____________________________________________________________ 76 6.4 Schlussfolgerung_________________________________________________________ 77 7 Literaturverzeichnis __________________________________________________ 78 8 Anhang ____________________________________________________________ 87 8.1 Publikation, veröffentlicht am 05.06.2020 in ESC Heart Failure _____________________ 87 8.2 Publikation, veröffentlicht am 15.02.2023 in Frontiers in Cardiovascular Medicine ______ 88 9 Danksagung ________________________________________________________ 89 Abkürzungsverzeichnis ACC American College of Cardiology ACEI Angiotensin-Converting-Enzym Inhibitor ACB-OP aortokoronare Bypass-Operation ACS acute coronary syndrome AHA American Heart Association AMI akuter Myokardinfarkt ARB Angiotensin-Rezeptor-Blocker ARNI Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor ASE American Society of Echocardiography ATS American Thoracic Society BNP B-type natriuretic peptide BSA body surface area CABG coronary Artery bypass craft CAD coronary artery disease CT Computertomographie CMCS Carillon Mitral Contour System® CRT Kardiale Resynchronisationstherapie CRT-D CRT mit Schrittmacherfunktion und Defibrillator CRT-P CRT mit Schrittmacherfunktion CS Coronarvenensinus CW-Doppler Kontinuierlicher Doppler DGK Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislauf- forschung e.V. EACTS European Association of Cardio-Thoracic Surgery EACVI European Association of Cardiovascular Imaging EKG Elektrokardiogramm EROA Effective Regurgitant Orifice Area ESC European Society of Cardiology EuroSCORE European System for Cardiac Operative Risk Evaluation GDMT Guideline-Directed Medical Therapy HFpEF Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion HFrEF Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion HSM Herzschrittmacher ICD Implantierbarer Defibrillator ICR Interkostalraum I KHK Koronare Herzkrankheit MPR Multi-planar Reconstruction LA linkes Atrium (Vorhof) LV linker Ventrikel (Herzkammer) LVEDD linksventrikulärer enddiastolischer Diameter LVEDV linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVESD linksventrikulärer endsystolischer Diameter) LVESV linksventrikuläres endsystolisches Volumen LVSVeff effektives Vorwärtsschlagvolumen LVSVtot totales Vorwärtsschlagvolumen LVOT linksventrikulärer Ausflusstrakt MA Mitralklappenanulus MC MitraclipTM MI Mitralklappeninsuffizienz MK Mitralklappe MKP Mitralklappenprolaps MKR Mitralklappenrekonstruktion M-TEER Mitralklappen-Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur MRA Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist MRT Magnetresonanztomographie MV mitral valve MVARC Mitral Valve Academic Research Consortium NYHA New York Heart Association PCI Percutaneous coronary intervention pHT Pulmonale Hypertonie PISA Proximal isovelocity surface area PMI Primäre Mitralklappeninsuffizienz PW-Doppler gepulster Doppler RCX Ramus circumflexus RF Regurgitationsfraktion SGLT2 sodium glucose linked transporter 2 SMI Sekundäre Mitralklappeninsuffizienz STS Society of Thoracic Surgery TAVI transcatheter aortic valve implantation TEE Transösophageale Echokardiographie TMVr transcatheter mitral valve repair II TMVR transcatheter mitral valve replacement TTE Transthorakale Echokardiographie VCM Vena cordis magna VC Vena contracta VolMI Regurgitationsvolumen VTI Velocity time integral (Geschwindigkeits-Zeit-Integral) 30dFU 30-Tage Follow-up 1YFU 1-Jahres Follow-up III Einheitenverzeichnis cm Zentimeter cm2 Quadratzentimeter F French l Liter m Meter m2 Quadratmeter ml Milliliter mm Millimeter ng Nanogramm s Sekunde ‘‘ Zoll % Prozent IV Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Anatomie und Funktion der Herzklappen __________________________________ 2 Abbildung 2: Schematische Darstellung der Zonen der Mitralklappensegel ________________ 4 Abbildung 3: Zonen der Mitralklappensegel ___________________________________________ 4 Abbildung 4: Kardiale Gefäßversorgung ______________________________________________ 6 Abbildung 5: Anatomie der Ventilebene ______________________________________________ 7 Abbildung 6: Pathophysiologische Einteilung der Mitralklappeninsuffizienz nach Carpentier- Klassifikation ____________________________________________________________________ 8 Abbildung 7: Behandlungsschema der schweren SMI _________________________________ 14 Abbildung 8: Flussdiagramm der Patientenselektion und der Nachbeobachtungszeitpunkte _ 26 Abbildung 9: Echokardiographische Messungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion ___ 31 Abbildung 10: Echokardiographische Bestimmung des effektiven Schlagvolumens ________ 32 Abbildung 11: Echokardiographische Bestimmung der Vena contracta ___________________ 34 Abbildung 12: Bestimmung des PISA-Radius mit der 2-D-PISA-Methode __________________ 34 Abbildung 13: Implantat des Carillon Mitral Contour Systems® __________________________ 36 Abbildung 14: Anwendungskatheter des Carillon Mitral Contour Systems®________________ 36 Abbildung 15: Handstück des Carillon Mitral Contour Systems® _________________________ 37 Abbildung 16: Fluoroskopische Evaluation der Maße des Coronarvenensinus _____________ 37 Abbildung 17: Verankerung und Wirkprinzip des CMCSTM ______________________________ 38 Abbildung 18: Koronarangiographie zur Evaluation einer möglichen Koronarkompression __ 39 Abbildung 19: Das MitraClipTM-System ______________________________________________ 39 Abbildung 20: Echokardiographische Positionierung des MitraClipTM ____________________ 41 Abbildung 21: Dauermedikation der Gesamtpopulation ________________________________ 44 Abbildung 22: Präinterventionelle Einschätzung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz anhand der NYHA-Klassifikation _____________________________________ 45 Abbildung 23: Ätiologische Einteilung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz __________ 46 Abbildung 24: Verteilung der präinterventionellen Graduierung der Mitralklappeninsuffizienz 46 Abbildung 25: Verteilung der Graduierung der Trikuspidalklappeninsuffizienz _____________ 47 Abbildung 26: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA- Klassifikation im Zeitverlauf _______________________________________________________ 49 Abbildung 27: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA- Klassifikation im Gruppenvergleich _________________________________________________ 51 Abbildung 28: Veränderung des BNP im Zeitverlauf ___________________________________ 52 Abbildung 29: Veränderung der LVEF und des totalen Schlagvolumens __________________ 55 Abbildung 30: Veränderung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Zeitverlauf 59 Abbildung 31: Veränderung der Vena contracta im Zeitverlauf __________________________ 59 Abbildung 32: Periinterventionelle Komplikationen ____________________________________ 62 Abbildung 33: Überleben der Interventionsgruppen im Zeitverlauf _______________________ 65 V Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Genese und Mechanismus der Mitralklappeninsuffizienz _______________________ 9 Tabelle 2: Logistischer EuroSCORE I _______________________________________________ 27 Tabelle 3: Einteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA- Klassifikation) ___________________________________________________________________ 28 Tabelle 4: Einflussfaktoren für den 6-Minuten-Gehtest _________________________________ 29 Tabelle 5: Echokardiographische Parameter zur Graduierung der chronischen Mitralklappeninsuffizienz __________________________________________________________ 33 Tabelle 6: Basisdaten der Gesamtpopulation _________________________________________ 43 Tabelle 7: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA- Klassifikation im Zeitverlauf _______________________________________________________ 48 Tabelle 8: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA- Klassifikation im Gruppenvergleich _________________________________________________ 50 Tabelle 9: Veränderung des BNP im Zeitverlauf _______________________________________ 52 Tabelle 10: Veränderung des BNP im Gruppenvergleich _______________________________ 52 Tabelle 11: Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest im Zeitverlauf _____________ 53 Tabelle 12: Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest im Gruppenvergleich _______ 53 Tabelle 13: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung der systolischen, linksventrikulären Funktion im Zeitverlauf _______________________________ 54 Tabelle 14: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung der systolischen, linksventrikulären Funktion im Gruppenvergleich _________________________ 56 Tabelle 15: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Zeitverlauf ____________________________ 58 Tabelle 16: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Gruppenvergleich ______________________ 61 Tabelle 17: Verteilung der perinterventionellen Komplikationen _________________________ 64 Tabelle 18: Peri- und postinterventionelle Mortalität ___________________________________ 65 VI Einleitung 1 Einleitung 1.1 Mitralklappeninsuffizienz Die Mitralklappeninsuffizienz (MI) bezeichnet eine Schlussunfähigkeit der das linke Atrium (LA) und den linken Ventrikel (LV) des Herzens separierenden Segelklappe. Sie kann gradu- iert werden mittels Dopplerechokardiographie von leichtgradig über mittel- bis hochgradig, wo- bei sich hieraus die Behandlungsempfehlung ableiten lässt. Die zu prüfenden Parameter wer- den im Folgenden genauer ausgeführt, wobei die Kombination der Messwerte und nicht ein- zelne Parameter eine Einteilung des Schweregrades erlauben (1). 1.2 Epidemiologie und Prognose Die Mitralklappeninsuffizienz stellt mit einer geschätzten Prävalenz von 1-2% in Europa das zweithäufigste, behandelte Vitium, nach der Aortenklappenstenose, dar (2-4). Sie betrifft Män- ner und Frauen etwa gleich häufig und gilt ebenso wie die Trikuspidalklappeninsuffizienz auf Grund ihres oftmals zu Beginn asymptomatischen Verlaufs als unterdiagnostiziert (3, 5). Ver- zeichnet wird ein altersassoziierter Anstieg der Prävalenz auf bis zu 13,2%, begleitet von einer Aggravation des Schweregrades, insbesondere in der Gruppe der über 75-Jährigen (6, 7). In der „Global Burden of Death Study” konnte eine Zunahme der Inzidenz der nicht-rheumati- schen Mitralklappenregurgitation von 45,1% innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 27 Jahren (1990-2017) registriert werden, wobei die altersspezifische Inzidenzrate in der Gruppe, der über 70-Jährigen am höchsten war und einen Anstieg von 9,11% aufwies. In den industri- alisierten Ländern war in diesem Zeitraum die Prävalenz der nicht-rheumatisch bedingten Vi- tien deutlich gestiegen, wohingegen weltweit betrachtet die Prävalenz der rheumatisch be- dingten Herzklapperkrankungen konstant hoch geblieben war (8, 9). Eine 2020 in England durchgeführte prospektive, populationsbasierte Kohortenstudie beschrieb in der Altersgruppe der über 65-Jährigen eine Prävalenz einer moderaten bis schweren Mitralklappenregurgitation von 3,5% und eine deutliche Zunahme der Prävalenz in der Altersgruppe der über 75-Jährigen (3). Laut Herzbericht stieg für Herzklappenerkrankungen von 2011 bis 2019 sowohl die voll- stationäre Hospitalisierungsrate (2019: 135/100.000 für Männer und 82/100.000 für Frauen), als auch die alters- und geschlechtsadaptierte Mortalitätsrate (2020: 20,2/100.000) in Deutsch- land an (10). Vor dem Hintergrund der zunehmenden Überalterung der Gesellschaft und dem damit verbun- den demographischen Wandel ist von einer weiteren Zunahme der Patientenzahlen mit einer relevanten Mitralklappeninsuffizienz in den nächsten Jahrzehnten auszugehen. Die 1 Einleitung Erkrankung gewinnt damit sowohl im Gesundheitswesen als auch in der Volkswirtschaft an Bedeutung und impliziert eine notwendige Weiterentwicklung von adäquaten Therapien (6). 1.3 Anatomie und Pathophysiologie Die Mitralklappe oder auch linke Atrioventrikularklappe (lat. Valva atrioventricularis sinistra) separiert das linke Atrium (LA) und den linken Ventrikel (LV) voneinander (Abbildung 1). Sie ist eine bikuspide Segelklappe, bestehend aus einem anterioren (Cuspis anterior) und einem posterioren Segel (Cuspis posterior), die über den Mitralklappenanulus (MA) fixiert sind. Da das Aussehen der beiden großen Segel ähnlich der Form der bischöflichen „Mitra“, dem Bi- schofshut ist, resultierte hieraus die Bezeichnung Mitralklappe (11, 12). Zwei im linken Ventri- kel entspringende Papillarmuskeln inserieren über Sehnenfäden (Chordae tendinae) an den beiden Klappensegeln und ermöglichen den vollständigen systolischen Schluss der Mitral- klappe. Abbildung 1: Anatomie und Funktion der Herzklappen Dargestellt sind der Blutfluss (A) und der Blick auf die Ventilebene (B) in der Ventrikeldiastole und die Richtung des Blutflusses (C), sowie der Blick auf die Ventilebene (D) in der Ventrikelsystole (11).Die Mitralklappe öffnet in der frühen Diastole und reguliert so den Blutfluss aus dem LA in den LV und damit die Füllung des linken Ventrikels. Nach dem spätdiastolischen Schluss der Klappe wird nun in der Sys- tole die Regurgitation (retrograder Blutfluss) in den linken Vorhof verhindert (11, 13). 2 Einleitung 1.3.1 Der Mitralklappenanulus Der Mitralklappenanulus (MA) ist ein nierenförmiger, in den anatomischen Studien auch als D- förmig bezeichneter Bereich zwischen dem linken Atrium und dem linken Ventrikel, an dem die Mitralklappensegel inserieren. Anatomisch ist die Bezeichnung „Ring“ inkorrekt, da ein klar definierter, kontinuierlicher fibröser Ring nicht existiert und er wäre treffender als „atrioventri- kuläre Kreuzung“ zu bezeichnen, trotzdem wird in dieser Arbeit literaturkonform weiterhin die Bezeichnung MA geführt. Er setzt sich aus fettig-fibrösem Bindegewebe mit einem variablen Anteil an Kollagenfasern zusammen (14, 15). Histologisch betrachtet liegt der anatomische MA etwa 1-2mm inferolateral der Insertionslinie der Mitralklappensegel. Diesem Umstand entsprechend wäre die zuvor lange Zeit beschrie- bene sattelartige Form des Anulus obsolet, da sich diese fälschlicherweise auf die Insertions- linie und nicht auf den eigentlich anatomisch korrekten Anulus bezog (14, 16). Die gerade, anteriore Wand des Ringes grenzt nach ventral an die Aortenklappe, sodass fib- röses Bindegewebe in diesem Bereich von der Aortenklappe bis in das anteriore Segel der Mitralklappe reicht. Seitlich der Verbindungsstelle bilden sich Teile des Herzskeletts mit dem Trigonum fibrosum sinistrum und dextrum, wobei letzteres das His-Bündel enthält (12). Ge- genüberliegend findet sich die konvexe Seite des posterioren Anulus, welche tendenziell an- fälliger für die Folgen einer ventrikulären Dilatation oder auch einer Kalzifikation ist, da dieser Abschnitt überwiegend myokardiales Gewebe des linken Ventrikels und keine fibröse Konti- nuität enthält (15). Während des Herzzyklus vollführt der Anulus drei unterschiedliche Bewe- gungen: die Kontraktion, die Übersetzungsbewegung und die Faltung. Die „sphinkterartige“ Kontraktion erfolgt im Wesentlichen mittels des beweglicheren posterioren Anulus, der wie die Insertionslinie während der Systole der Kontraktionsbewegung der ventrikulären, helikalen Myokardfasern folgt. Hierdurch kommt es zu einer deutlichen Reduktion des Anulus-Diameters und damit zu einer vollständigen Koaptation der Mitralklappe. Während der diastolischen Übergangsbewegung bewegt sich der MA entgegen dem linksventrikulären Apex in Richtung des LA und unterstützt damit die linksventrikuläre Füllung. In der Systole kommt es zu einer entgegengesetzten Bewegung des Anulus in Richtung des Apex und damit zu einem Blutfluss vom linken Ventrikel in die Aorta. Zeitgleich fällt der linksatriale Druck, wodurch es zu einem Einstrom aus den Pulmonalvenen in den linken Vorhof kommt. Schließlich verhindert die anuläre Faltung in der Systole mittels Betonung der sattelartigen Konfiguration des MA eine Verformung der Segel entlang der Insertionslinie und verringert den systolischen Druck auf diese (14). 3 Einleitung 1.3.2 Die Mitralklappensegel Die bikuspide Mitralklappe besitzt zwei Klappensegel, das anteriore oder aortale Segel (lat. Valva atrioventricularis anterior oder Cuspis anterior) und das posteriore oder murale Segel (lat. Valva atrioventricularis posterior oder Cuspis posterior), welche über die anterolaterale und posteromediale Kommissur miteinander verbunden sind. Sie bestehen aus einem durch- gehenden fibrösen Bindegewebsstrang, der dem MA entspringt (12). Das aortale Segel ist kuppelförmig und nimmt circa ein Drittel des Umfangs des Anulus ein, wobei die Flächen der beiden Segelklappen gleich groß sind (12). Es hängt wie ein Vorhang zwischen dem links- ventrikulären Ein- und Ausflusstrakt und ist fibrös verbunden mit der linkskoronaren (lat. Valva semilunaris sinsitra) und der Hälfte der akoronaren Tasche (lat. Valva semilunaris posterior) der Aortenklappe (11, 17). Der Bereich des anterioren Segels, an dem diese fibröse Verbin- dung bis in die Herzklappe hineinreicht, wird als „clear Zone“ bezeichnet, da das fibröse Bin- degewebe dort dünn und beweglich ist (Abbildung 2, 3). Abbildung 2: Schematische Darstellung der Zonen der Mitralklappensegel Sagittalschnitt des Cuspis anterior und des Cuspis posterior mit schematischer Aufteilung der verschie- denen Zonen: basal Zone (B), clear Zone (C), rough Zone (R) (17). Abbildung 3: Zonen der Mitralklappensegel Bild A: Das aortale Mitralklappensegel mit der „clear Zone“ und der „rough Zone“. Bild B: Das murale Segel mit der „basal Zone“ auf Höhe des His-Bündels (roter Pfeil) (17). Die „rough Zone“ beschreibt dagegen das deutlich dickere fibröse, freie Ende der Klappe an dem die Chordae tendinae entspringen (18). Das aortale Segel kann in drei Segmente (A1- A3) unterteilt werden, wobei das A1-Segment an die anterolaterale und das A3-Segment an die posteromediale Kommissur grenzt. Dem gegenüber befindet sich das murale Segel, das sichelförmig die übrige Öffnungsfläche ausfüllt, wobei es an Zweidrittel der Insertionslinie befestigt ist, aber weniger weit in die Öff- nungsfläche der Mitralklappe ragt. Sein freies Ende weist zwei kleine Spalten auf, die eine 4 Einleitung Unterteilung in ein laterales (P1), ein in der Größe variierendes mittleres (P2) und ein mediales (P3) Segment erlauben, wobei die Segmente korrespondierend zu den Segmenten des ante- rioren Segels angeordnet sind. Das posteriore Segel besitzt neben der „rough Zone“ und der „clear Zone“ zusätzlich eine „basal Zone“, mit der es am Anulus auf Höhe des His-Bündels anhaftet und an der die tertiären Sehnenfäden inserieren (17, 18). Während die Mitralklappe geschlossen ist entsteht eine bogenförmige Kontaktlinie zwischen beiden Segeln, wobei ihre beiden Enden der anterolateralen und posteromedialen Kommissur entsprechen. An diesen Kommissuren sind das aortale und murale Segel miteinander verbun- den ohne direkten Kontakt zur Insertionslinie (12, 17). 1.3.3 Die Papillarmuskeln und Chordae tendinae Den zuvor genannten beiden Kommissuren ist ein anterolateraler (lat. M. papillaris anterior ventriculi sinistri) und ein posteromedialer Papillarmuskel (lat. M. papillaris posterior ventriculi sinistri) zugeordnet, an deren Kopf die Sehnenfäden (lat. Chordae tendinae) entspringen, die sich fächerförmig aufteilen und teils an der freien und teils an der wandnahen Fläche der bei- den Klappensegel inserieren. Nach Insertionsort und Größe können drei Arten von Sehnenfä- den unterschieden werden. Die filigransten, sogenannten marginalen Chordae tendinae inse- rieren an den freien Rändern der Segel und sichern so während der Systole den Schluss der Mitralklappe und bewirken damit die Verhinderung einer Regurgitation. Dagegen haben die dickeren, dehnbareren, basalen Sehnenfäden ihren Ansatz am freien Rand und an der stabi- leren „rough Zone“ der Klappensegel. Ihr Aufgabe besteht darin größere Volumenbelastungen aufzufangen und umzuverteilen und damit die marginalen Sehnenfäden zu schützen. Die nach ihrer zweiten Aufzweigung bezeichneten, tertiären Sehnenfäden haben ihren Insertionsort an der linksventrikulären Wand und ziehen von dort zur basalen Zone des muralen Segels (17, 18). Eine makroskopische sichtbare Besonderheit stellen die beiden deutlich differenzierbaren sehr dicken, langen, basalen Chordae tendinae dar, die jeweils von der Spitze einer der Pa- pillarmuskeln zum aortalen Segel ziehen und der größten Spannung ausgesetzt sind (19). 1.3.4 Kardiale Gefäßversorgung Die arterielle Gefäßversorgung des Herzens (lat. Vasa privata) erfolgt über die rechte und linke Herzkranzarterie (Aa. coronariae dextra und sinistra), wobei diese funktionelle Endarterien bil- den, da sie üblicherweise keine Verbindung zueinander aufweisen (Abbildung 4,5). Sie ent- springen oberhalb der Aortenklappe aus dem Sinus aortae der Aorta. Die meist etwas größere A. coronaria sinistra (LCA) teilt sich nach ihrem Hauptstamm in den Ramus circumflexus (RCX), der im Sulcus coronarius an der Grenze zwischen dem linken Vorhof und dem linken 5 Einleitung Ventrikel links um das Herz zur Herzhinterwand verläuft, sowie den Ramus interventricularis anterior (20). Dieser zieht in seinem gleichnamigen Sulcus ventral an der Grenze zwischen den beiden Herzkammern zur Herzspitze. Beide Äste bilden wiederum einige weitere Abzwei- gungen in ihrem Verlauf und die A. coronaria sinistra versorgt damit den linken Vorhof, den größten Teil des linken Ventrikels und die vorderen Zweidrittel des Septum interventriculare. In 70% der Fälle besteht wie soeben beschrieben ein ausgeglichener Versorgungstyp, bei dem die Herzhinterwand zu gleichen Teilen von der linken und der rechten Herzkranzarterie ver- sorgt werden. Ein Rechts- beziehungsweise Linksversorgungstyp tritt seltener auf und weist einen entsprechend der Bezeichnung bestehenden höheren Versorgungsanteil von der rech- ten oder der linken Koronararterie auf (20). Abbildung 4: Kardiale Gefäßversorgung Ansicht von ventral (A) und dorsokaudal (B) (20). Die häufig kleinere Arteria coronaria dextra (RCA) fließt in ihrem Sulcus coronarius rechts um das Herz herum zur Hinterwand und bildet dort den R. interventricularis posterior. Auch sie besitzt einige weitere Aufzweigungen und versorgt damit den rechten Vorhof, den größten Teil des rechten Ventrikels, das dorsale Drittel des Septum interventriculare und den relevanten Anteil des Erregungsbildungs- und -leitungssystems (Sinusknoten, AV-Knoten, His-Bündel) (20). Der venöse Blutabfluss erfolgt über die meist zu den Koronararterien parallel verlaufenden Koronarvenen (Vv. cardiacae), die an der Herzhinterwand in den Sinus coronarius (CS) mün- den, der das gesammelte Blut schließlich in den rechten Vorhof abgibt. Die Vena cardiaca magna geht am lateralen Übergang von der kardialen Seitenwand zu Hinterwand über in den Coronarvenensinus, sodass beide zusammengenommen semizirkulär dem posterolateralen Mitralklappenanulus anliegen (21, 22). Diese anatomische Besonderheit wird im Rahmen der kathetergestützen, indirekten Mitralklappen-Anuloplastie, die in Abschnitt 3.5.1 detailliert er- läutert wird, genutzt. Einige kleinere Venen (lat. Vv. cardiacae minimae oder Vv. Thebesi) münden auch direkt in den rechten Vorhof (20). 6 Einleitung Abbildung 5: Anatomie der Ventilebene hSjkLizEzFiegrltgelr Blick auf die Ventilebene des Herzens (11). Besonderes Augenmerk gilt dem R. circumflexus bei operativen und interventionellen Eingrif- fen an der Mitralklappe, da dieser annähernd auf der Höhe des Mitralklappen-Anulus im Be- reich des Cuspis posterior verläuft und eine mögliche iatrogene Stenose mit nachfolgender myokardialer Ischämie unbedingt zu vermeiden ist. Zu beachten ist zudem die Kreuzung des Coronarvenensinus und des R. circumflexus, da daraus ebenfalls Komplikationen bei Inter- ventionen resultieren können (23-25). 1.3.5 Pathophysiologie Pathophysiologisch findet sich bei der Mitralklappeninsuffizienz, in Folge einer verminderten Koaptation der beiden Klappensegel und resultierender Schlussunfähigkeit der Klappe, ein systolischer Rückfluss (Regurgitation) des Herzzeitvolumens in das LA und die Pulmonalve- nen, da diese keinen Klappenapparat besitzen (13). Hieraus resultiert eine pulmonalvenöse Stauung und eine postkapilläre pulmonale Hypertonie. Nachfolgend kommt es zu einer Druck- belastung des rechten Herzens und schließlich zur Ausbildung einer Rechtsherzinsuffizienz. Reflektorisch erhöht sich zuerst das Schlagvolumen mittels Frank-Starling-Mechanismus zur Kompensation des durch die Klappeninsuffizienz verringerten Herzzeitvolumens. Letztlich mündet die lange Zeit fortbestehende Volumenbelastung des linken Ventrikels in einer Dilata- tion und exzentrischen Hypertrophie des Ventrikels mit nun reduzierter Auswurfleistung. 7 Einleitung Zusammenfassend zeichnet sich der fortgeschrittene Krankheitsverlauf durch eine Global- herzinsuffizienz mit einer reduzierten Ejektionsfraktion und einer Erhöhung der Vorlast aus (13). Das „kardiale Remodeling“ beschreibt die umfassenden Umbauprozesse inklusive der klinischen Manifestation im Hinblick auf die Form, Funktion und Größe des Herzens, die auf molekularen, zellulären, und interstitiellen Veränderungen, sowie Änderungen in der Genex- pression basieren (26, 27). Der Vorgang wird beeinflusst und beschleunigt durch die erhöhte hämodynamische Belastung und eine neurohumorale Aktivierung des Renin-Angiotensin-Al- dosteron-Systems und mündet in einer Aggravation der bereits verminderten Herzleistung (28). 1.4 Ätiologie und Klassifikation Die bereits 1983 veröffentlichte Klassifikation nach Carpentier (Abbildung 6) bezeichnet eine pathophysiologische Einteilung der Mitralklappeninsuffizienz mit Fokus auf die Funktionalität der Klappensegel (29). Abbildung 6: Pathophysiologische Einteilung der Mitralklappeninsuffizienz nach Carpentier- Klassifikation Typ I (normale Klappenbeweglichkeit), Typ II (vermehrte Beweglichkeit), Typ IIIa (eingeschränkte Be- weglichkeit während Systole und Diastole), IIIb (eingeschränkte Beweglichkeit während der Systole) (30). Typ I nach Carpentier skizziert eine Regurgitation trotz einer funktionalen Segelbeweglichkeit, entweder im Rahmen einer Dilatation des Mitralklappenanulus auf Grund einer atrialen Dilata- tion, als auch nach einer Perforation des Segels in Folge einer Endokarditis, oder bei einer kongenitalen „Cleft“-Bildung (Tabelle 1). Typ II beschreibt eine übermäßige Klappenbeweg- lichkeit, bedingt durch eine Ruptur des Papillarmuskels oder der Sehnenfäden oder einer Ver- längerung dieser, entweder auf Basis degenerativer, entzündlicher, traumatischer oder ischä- mischer Ereignisse. Dagegen liegt ein Typ III nach Carpentier vor, wenn eine eingeschränkte Beweglichkeit der Klappensegel auf Boden einer Restriktion auftritt, die in einer verminderten Klappenöffnung oder einem reduzierten Klappenschluss mündet. Hier kann differenziert 8 Einleitung werden in Typ IIIa mit starren Segelanteilen in Folge von degenerativen oder postentzündli- chen Prozessen (Systole und Diastole sind betroffen) und Typ IIIb mit einer Restriktion des Klappenschlusses durch die Verlagerung der Papillarmuskeln auf Grund einer Ventrikeldilata- tion bei zunächst unveränderter Geometrie des Mitralklappenanulus (ausschließlich die Sys- tole ist betroffen) (18, 29). In Folge der Papillarmuskelverlagerung resultiert ein asymmetri- scher Zug der Chordae tendinae an dem Mitralklappensegel, was als „tethering“ bezeichnet wird und schließlich in einem „tenting“, d.h. einer zeltförmigen Vorwölbung des Mitralklappen- segels, mündet (2, 31). Ätiologisch liegen bei Typ IIIb eine restriktive, eine dilatative oder eine hypertrophe Kardiomyopathie vor. Genese und Mechanismus der Mitralklappeninsuffizienz primär (degenerativ/ organisch) sekundär (funktionell) Typ Ia Typ IIb Typ IIIac Typ Ia/ Typ IIIbc Degenerativ Rheumatisch Degenerativ Kardiomyopathie („flail leaflet) (chronisch) Endokarditis Endokarditis (Chordae, Iatrogen (Bestrahlung, Myokarditis (Perforation) Papillarmuskel) Medikamente) inflammatorisch (Lu- Andere Ursachen der Kongenital pus, eosinophile Endo- Traumatisch (Ruptur) linksventrikulären Dys- (z.B. „Cleft“) karditis, Endomyokard- funktion fibrose) Rheumatisch (akut) Tabelle 1: Genese und Mechanismus der Mitralklappeninsuffizienz Ätiologie separiert nach Carpentier-Klassifikation und Pathomorphologie der Mitralklappe. a normale Segelbewegung, b vermehrte Segelbewegung, c restriktive Segelbewegung, IIIa in der Systole und Di- astole, IIIb in der Systole (2). Die MI wird zusätzlich nach pathophysiologischen Kriterien in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt. Die weitaus häufigere primäre oder degenerative MI (PMI) umfasst strukturelle Veränderungen des Klappen- und Segelapparates vor allem in Folge degenerativer Prozesse (Fibrosierung, Kalzifizierung) und können in einem symmetrischen oder einem asymmetri- schen („flail leaflet“) Mitralklappenprolaps münden (Tabelle 1). Daneben werden auch seltene angeborene myxomatöse Veränderungen der Klappensegel, sowie die Ruptur oder Elongation der Chordae tendinae beispielsweise nach einem Myokardinfarkt oder einem Thoraxtrauma, sowie Veränderungen nach einer rheumatischen oder bakteriellen Endokarditis der PMI zuge- ordnet (3, 13). Eine sekundäre oder funktionelle Mitralklappeninsuffizienz (SMI) liegt vor bei einer einge- schränkten Beweglichkeit sonst intakter Klappensegel, entweder auf Grund einer linksatrialen (aSMI) oder einer linksventrikulären Dilatation (vSMI) mit resultierender Anulusdilatation. Zu nennen sind die dilatative (DCM), sowie die restriktive und die ischämische (ICM) Kardiomyo- pathie (2). Die DCM mit exzentrischer Hypertrophie in Folge einer Volumenbelastung kann wiederum auf einer ischämischen, sowie einer nicht-ischämischen, das heißt einer valvulären (Aortenklappeninsuffizienz), einer entzündlichen (Myokarditis) oder einer hereditären Genese basieren (31). 9 Einleitung Sowohl bei der PMI als auch der SMI kann ein akuter von einem chronischen Krankheitsverlauf unterschieden werden. Der chronische Krankheitsverlauf präsentiert sich häufig zunächst asymptomatisch auf Grund von Adaptionsmechanismen, sodass bei Symptombeginn oftmals bereits eine erhebliche Insuffizienz der Segelklappe vorliegt. Die seltenere akute Mitralklap- peninsuffizienz imponiert dagegen häufig mit einem fulminanten, symptomatischen Verlauf, da keine Kompensationsmechanismen greifen können. Ätiologisch finden sich hier häufig Seh- nenfaden- oder Papillarmuskelabrisse nach einem Myokardinfarkt oder einem Thoraxtrauma und seltener Beschädigungen des Klappenapparates im Rahmen entzündlicher Prozesse auf Basis eines rheumatischen Fiebers oder einer Endokarditis (32). 1.5 Symptome Die chronische Mitralklappeninsuffizienz bleibt häufig lange asymptomatisch, beziehungs- weise werden zunächst milde Symptome von den meist älteren Patienten häufig nicht bewusst wahrgenommen und es entwickeln sich erst bei moderatem bis fortgeschrittenem Krankheits- verlauf und nach Dilatation des linken Ventrikels Symptome der Herzinsuffizienz (33). Nach- dem zunächst Zeichen der Linksherzinsuffizienz auftreten, folgen im Verlauf Symptome der Globalherzinsuffizienz. Die Kardinalsymptome der chronischen Herzinsuffizienz sind: Belas- tungs- oder Ruhedyspnoe, nächtliche Husten- und Dyspnoe-Attacken, Nykturie, Fatigue (Schwäche), eine verringerte Belastbarkeit, Schwindelattacken und Palpitationen (33). Weni- ger typisch sind Beschwerden wie Appetitverlust, Verwirrtheit, Depression oder Synkopen. Schließt sich konsekutiv eine Rechtsherzbelastung und letztlich eine Rechtsherzinsuffizienz an, imponiert diese mit peripheren Ödemen, gestauten Halsvenen und einer Gewichtszu- nahme (13). Die akute Mitralklappeninsuffizienz präsentiert sich dagegen fulminant mit Symptomen einer rasch progredienten linksventrikulären Insuffizienz in Form von Dyspnoe, Tachykardie und ei- nem akuten Lungenödem bis hin zu einem kardiogenen Schock (13). 1.6 Diagnostik Bei Auftreten der o.g. Symptome und einem klinischen Verdacht auf eine Herzinsuffizienz schließet sich die Basisdiagnostik, die eine ausführliche Anamnese, die klinische Untersu- chung mit Erfassung der Symptomatik, die Palpation und die Auskultation beinhaltet, an. Palpatorisch imponiert bei fortgeschrittener Mitralklappeninsuffizienz ein verstärkter und teil- weise verschobener Herzspitzstoß. Dieser kann bei systolischer, atrialer Dilatation nach pa- rasternal links, oder bei linksventrikulärer Hypertrophie nach kaudal links verlagert sein. Zu- dem kann parasternal links ein „Schwirren“ getastet werden. Auskultatorisch findet sich ein 10 Einleitung charakteristisches, bandförmiges, hochfrequentes Holosystolikum mit Punctum maximum über dem Apex (Herzspitze) im fünften Interkostalraum (ICR) medioclavikulär links und einer Fortleitung zur linken, vorderen Axillarlinie auf gleicher Höhe. Der erste Herzton ist in der Regel schwächer und es kann ein zusätzlicher dritter Herzton (Füllungston) als Folge der diastoli- schen Volumenüberlastung des Ventrikels auftreten (13, 31). Die weiterführende Diagnostik beinhaltet sowohl laborchemische als auch apparative Unter- suchungen. Dabei ermöglichen die laborchemischen Parameter eine Differenzierung mögli- cher anderer Ursachen für die beschriebene Symptomatik wie beispielsweise eine (Eisenman- gel-) Anämie, eine Nieren- oder Leberinsuffizienz, oder eine Schilddrüsenerkrankung und de- tektieren mögliche Komorbiditäten wie einen Diabetes mellitus oder eine Hyperlipidämie und liefern zudem prognostische und therapierelevante Informationen. Die laborchemische Diag- nostik sollte daher ein kleines Blutbild, die Retentionsparameter (Kreatinin, Harnstoff) und Elektrolyte (Natrium, Kalium), sowie die Leberwerte (GOT, GPT, GGT), das Thyroidea stimu- lierende Hormon (TSH), eine Lipiddifferenzierung, die Eisenparameter (Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung) und das HbA1c beinhalten (33). Besondere Bedeutung kommt dem BNP (engl. Brain Natriuretic Peptide) als Parameter für die Diagnostik der Herzinsuffizienz, ebenso wie als Verlaufs- und Prognoseparameter zu (34, 35). Eine Druck- oder Volumenbelastung vor allem des linken Ventrikel-Myokards initiiert eine Aktivierung der ProBNP-Synthese und die neurohumorale Stimulation bewirkt eine pulsatile Freisetzung des Hormons. Nach einer en- zymatischen Spaltung des ProBNP in das inaktive NT-proBNP (N-Terminal-proBNP) und das aktive BNP wird das letztgenannte natriuretisch und vasodilatatorisch wirksam (36). Oberhalb eines bestimmten Cut-off Wertes kann bei passenden Symptomen eine chronische Herzinsuf- fizienz angenommen werden (37). Die apparative Diagnostik erfolgt mittels eines Elektrokardiogramms, welches ein Vorhofflim- mern, sowie Hinweise auf eine akute oder zurückliegende kardiale Ischämie, oder Verände- rungen der Reizleitung wie einen Schenkelblock neben Volumenbelastungen der Vorhöfe über Veränderungen der Morphologie der P-Welle, zeigen kann. Es kann ein P-sinistroatriale im- ponieren, das charakterisiert ist durch eine doppelgipflige P-Welle in Folge einer linksatrialen Dilatation (33). Die transthorakale Echokardiographie (TTE) dient der Erfassung des Schweregrades, der Ä- tiologie und der ursächlichen Pathologie der Mitralklappeninsuffizienz und ist entscheidend für die Diagnostik und die Therapieplanung, inklusive der Abwägung der operativen oder inter- ventionellen Möglichkeiten sowie der Prognoseeinschätzung. Die Transösophageale Echokar- diographie (TEE) sollte bei eingeschränkter Bildqualität der TTE, sowie bei Verdacht auf eine Endokarditis oder intrakardiale Thromben erfolgen, als auch zur genauen Klärung des Mecha- nismus und zur Einschätzung der hämodynamischen Relevanz des Vitiums. Anwendung fin- det die TEE außerdem bei der Planung der Intervention, da die Klappenstrukturen per 3-D Echokardiographie detailliert dargestellt werden können. Die Anatomie, die Morphologie, die 11 Einleitung ursächliche Pathologie der Mitralklappe und der Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz kann hiermit beurteilt und skizziert werden (38). Falls echokardiographisch keine ausreichend gute Bildqualität erreicht werden kann, wird zur Diagnostik ein kardiales MRT und zur Thera- pieplanung eine Computertomographie herangezogen. Die Planung einer Operation oder einer kathetergestützen Intervention beinhaltet stets auch den Ausschluss beziehungsweise die Behandlung einer möglichen koronaren Herzerkran- kung. Bei niedrigem Risiko für eine Arteriosklerose kann ein Koronar-CT erfolgen, hingegen erfolgt bei einem erhöhten Risiko eine Koronarangiographie und falls indiziert, bei Vorliegen relevanter Koronarstenosen, eine unmittelbare Ballondilatation und ein koronares Stenting. Eine Bypass-Indikation fließt ebenso in die Abwägung und Entscheidung des Heart Teams ein, das über eine operative oder interventionelle Therapieoption berät (38). 1.7 Therapie und Prognose Die Empfehlungen zur Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz orientieren sich an der zu Grunde liegenden Ätiologie und den individuellen anatomischen Gegebenheiten. Die Therapie der primären Mitralklappeninsuffizienz unterscheidet sich somit deutlich von der Behandlung der SMI. Entsprechend vorliegenden Studiendaten wird die alters- und geschlechtsadaptierte 5-Jahres-Überlebensrate nach Diagnose einer Mitralklappeninsuffizienz trotz Therapie mit 53% und das 10-Jahres-Überleben mit 30% beziffert, weshalb ständige Optimierungen und Neuentwicklungen möglicher Behandlungsoptionen angestrebt werden (39). Die etablierten Behandlungen zielen auf ein reverse Remodeling, das heißt eine Umkehr eines bereits in Kraft getretenen Remodeling, ab. Angestrebt wird somit eine Verminderung des linksventrikulären Volumens, sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) (40). Zur Evaluation der individuell optimalen Therapieoption und -empfehlung unter Berücksichtigung des Patientenwillens, sowie klinischer, anatomischer und prozeduraler As- pekte, erfolgt eine Vorstellung in einem strukturierten, multidisziplinären Heart Team. Dieses setzt sich aus einem Facharzt für Herzchirurgie, einem Facharzt für Kardiologie mit zusätzli- cher interventioneller Qualifikation im Bereich der Herzklappentherapie, einem Spezialisten für Herzinsuffizienz, einem Spezialisten in kardialer Bildgebung und einem Facharzt für Anästhe- siologie mit Erfahrung in der Kardioanästhesie zusammen (38, 41). 12 Einleitung 1.7.1 Therapie der primären Mitralklappeninsuffizienz Die chirurgische Rekonstruktion der Mitralklappe stellt leitliniengerecht bei der primären Mit- ralklappeninsuffizienz die Therapie der Wahl dar (Empfehlungsgrad I-B). Eine Therapieindika- tion im Rahmen einer asymptomatischen PMI liegt vor, sobald eine höhergradige MI und eine progressive linksventrikuläre Größenzunahme eingetreten ist. Zudem ist eine chirurgische Re- konstruktion empfohlen bei einem neu aufgetretenen Vorhofflimmern, einem erhöhten systoli- schen pulmonal-arteriellen Druck ≥ 50 mmHg oder einer linksatrialen Dilatation, d.h. einem linksatrialen Durchmesser (LA-Diameter) von ≥ 55 mm oder einem LA-Volumenindex von ≥ 60l/min2. Diese Behandlungsempfehlung fußt auf Daten des MIDA-Registers und setzt eine Behandlung in einem Zentrum mit hoher Expertise, hoher Rekonstruktionsrate und niedriger operativer Letalitätsrate voraus (41-43). Die operativen Techniken der Mitralklappenrekonstruktion (MKR) adressieren die spezifisch vorliegende Morphologie der Mitralklappe nach Carpentier-Klassifikation (Abschnitt 1.4), wo- bei einzelne Verfahren auch kombiniert werden können mit dem Ziel einer Wiederherstellung und Erhaltung einer physiologischen Funktion der betroffenen Klappensegel (43). So liegt die Rezidivrate für eine hochgradige MI zwanzig Jahre nach einer MKR einer primären MI bei weniger als 20% (44). Die Segelplastik ermöglicht eine Wiederherstellung eines prolabieren- den Klappensegels und bewirkt eine Reduktion der Segelhöhe und eine Wiederherstellung einer Koaptationszone. Elongierte oder rupturierte Sehnenfäden können mittels künstlicher Polytetrafluorethylen (PTFE)-Nähte ersetzt werden, wobei diese am anterioren oder posterio- ren Papillarmuskel und am freien Rand des Segels befestigt werden (43). Die direkte Anulo- plastie, das heißt eine Implantation eines Rings auf Höhe des Mitralklappenanulus, bewirkt eine Raffung dessen, sodass ein symmetrisches reverse Remodeling ermöglicht wird und ei- ner erneuten MA-Dilatation vorgebeugt werden kann (43). Die genannten Techniken können über eine mediane Sternotomie, oder nach Leitlinienempfehlung visualisiert mittels einer Vi- deothorakoskopie auch minimalinvasiv als so genannte MIC (minimalinvasive Mitralklappen- chirurgie) erfolgen (45, 46). Zusätzlich kann eine Implantation von artifiziellen Sehnenfäden (NeoChord-System (NeoChord Inc. St. Louis Park, MN, USA)) über einen transapikalen Zu- gang erfolgen (47). Ein chirurgischer Mitralklappenersatz mittels einer mechanischen oder biologischen Klappen- prothese, ausgewählt nach spezifischen individuellen Patienten-Charakteristika, wird bei einer schweren nicht zu rekonstruierenden primären Mitralklappeninsuffizienz eingesetzt (43). Eine interventionelle Mitralklappen-Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur (M-TEER) kann dagegen nur bei einem sehr hohen operativen Risiko oder einer Inoperabilität nach vorheriger Abwägung im Heart Team erfolgen (IIb-B Empfehlung). 13 Einleitung Daneben besitzt die medikamentöse Therapie einen geringen Stellenwert. Im Vordergrund steht die diuretische Therapie, die Nachlastsenkung bei einer arteriellen Hypertonie oder eine Leitlinien-adaptierten Behandlung bei einer Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF (43). 1.7.2 Therapie der sekundären Mitralklappeninsuffizienz Abbildung 7: Behandlungsschema der schweren SMI CABG (coronary artery bypass craft), CAD (coronary artery disease), CRT (kardiale Resynchronisa- tionstherapie), GDMT (guideline directed medical therapy), MV (mitral valve), PCI (percutaneous coro- nary intervention), TAVI (transcatheter aortic valve implantation), TEER (Transkatheter-Edge-to-Edge- Reparatur) (38). Liegt eine symptomatische, sekundäre Mitralklappeninsuffizienz mit einer HFrEF (engl. Heart Failure with reduced Ejection Fraction, LVEF≤ 40%) vor, sollte zunächst eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie (GDMT), sowie falls indiziert eine CRT-Implantation zur Verbesse- rung der linksventrikulären Dysfunktion erfolgen, bevor interventionelle oder chirurgische Ver- fahren zur Anwendung kommen (Abbildung 7). Damit eine mögliche Indikation für einen aor- tokoronaren Bypass für die Therapieplanung im Heart Team berücksichtigt werden kann, wird stets die Evaluation einer notwendigen koronaren Revaskularisation mittels koronarer CT oder Herzkatheteruntersuchung vorangestellt (38). 14 Einleitung 1.7.2.1 Medikamentöse Herzinsuffizienztherapie Die Implementierung einer adäquaten medikamentösen Herzinsuffizienz-Therapie (GDMT, leitliniengerechte medikamentöse Therapie) stellt den ersten Schritt in der Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz dar. In den aktuellen Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) von 2021 zur Diagnose und Therapie der akuten und chronischen Herzinsuffizienz werden eine Reduktion der Morta- lität und der wiederkehrenden Hospitalisierung, sowie eine Verbesserung der Symptomatik, der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität als Haupttherapieziele der medikamen- tösen Behandlung adressiert (33). Die Vierfach-Therapie, bestehend aus einem ACE-Inhibitor (ACEI, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor), einem Betablocker, einem Mineralokortikoid- Rezeptor-Antagonisten (MRA) und einem SGLT2-Inhibitor (Sodium glucose linked transporter 2-inhibitor) stellt die Standardtherapie dar, die soweit toleriert bis zur Maximaldosierung ge- steigert werden soll. Bei einem reduzierten Ansprechen auf den ACEI kann dieser ersetzt wer- den durch einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI). Zudem können Angioten- sin-Rezeptor-Blocker bei einem reduzierten Ansprechen auf ACE-Hemmer zur Anwendung kommen (33). Speziell für Patienten mit einer HFrEF (LVEF < 40%) wird aktuell über die ACC/AHA-Leitlinie von 2020 hinaus bei einer sekundären Mitralklappeninsuffizienz eine The- rapie mit einem ARNI gegenüber einem ACEI bevorzugt, da hierfür eine Reduktion der SMI gezeigt werden konnte (38, 48, 49). Diese Standardtherapie verbessert das Überleben, reduziert die wiederkehrenden Hospitali- sierungen, die klinische Symptomatik und die SMI (33, 50). Die SGLT2-Inhibitoren Dapagliflo- zin und Empagliflozin verringern in Erweiterung zur ursprünglichen Triple-Therapie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und eine Aggravation der Herzinsuffizienz (51, 52). Falls weiterhin neben einer reduzierten LVEF von ≤ 35% eine Herzfrequenz von ≥70 Schläge/min trotz aus- dosierter Betablocker-Therapie besteht, oder diese nicht toleriert wird, kann sie durch Ivabra- din (If-Channel-Inhibitor) ersetzt werden. Eine Klasse-IIb-Empfehlung besteht bezüglich einer Therapie mit Vericiguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, wenn bei Patienten mit einer NYHA-Klassifikation von II-IV, eine Aggravation der Herzinsuffizienz unter Stan- dardtherapie (ACEI, Betablocker, MRA) aufgetreten ist. Es kann in dieser Konstellation die kardiovaskuläre Mortalität und rezidivierende Hospitalisierungen reduzieren (53). Unterstüt- zend werden zur Stabilisierung der klinischen Symptomatik und zur Herstellung einer euvolä- men Flüssigkeitsbilanz Schleifendiuretika eingesetzt (33). Sind die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie ausgeschöpft, sollen zeitnah bei wei- terhin bestehender Symptomatik interventionelle oder operative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden, bevor es zu einer weiteren Einschränkung der linksventrikulären Funktion oder einem kardialen Remodeling kommt. Diese werden in den nun folgenden Ab- schnitten detailliert aufgeführt. 15 Einleitung 1.7.2.2 Kardiale Resynchronisationstherapie Nach Ausdosierung der GDMT und einer weiterhin reduzierten LVEF von ≤35% und einem Sinusrhythmus, sowie einer QRS-Zeit (Kammerkomplex-Zeit) von ≥130ms, kann eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) mittels Implantation eines 3-Kammer-Schrittmachers erfol- gen. Eine Klasse I Empfehlung liegt bei einer QRS-Zeit von ≥150ms vor, hingegen besteht eine Klasse IIa Empfehlung bei einer QRS-Zeit von 130-149ms. Die CRT kann falls indiziert mit einer zusätzlichen Defibrillator-Sonde (CRT-D), oder einer Schrittmacherfunktion ausge- stattet werden (CRT-P) (33). Bei „CRT-Respondern“, das heißt Patienten mit einem Anspre- chen auf die Therapie, konnte zusätzlich zur Reduktion des LVESD (linksventrikulärer endsys- tolischer Durchmesser) und des LVEDD (linksventrikulärer enddiastolischer Diameter) eine Verminderung der SMI verzeichnet werden (54, 55). 1.7.2.3 Implantierbarer Defibrillator Besteht trotz optimaler medikamentöser Therapie weiterhin eine reduzierte Auswurfleistung (LVEF ≤ 35%) und elektrokardiographisch ein schmaler QRS-Komplex von ≤130ms, ist bei einer ischämischen Genese der Herzinsuffizienz die Indikation zur Implantation eines kardi- overten Defibrillators (ICD) zur Primärprophylaxe eines plötzlichen Herztodes, auf Grund ma- ligner Herzrhythmusstörungen, gegeben. Liegt eine nicht-ischämische Genese zugrunde sollte eine Implantation erwogen werden (33). 1.7.2.4 Operative Therapie Die chirurgische Therapie der sekundären MI ist mit einer hohen perioperativen Mortalitäts- und Rezidivrate verknüpft und kann zudem keinen anhaltenden Therapiererfolg sicherstellen (56). Daher wird die operative Behandlung nur bei einer schweren SMI mit einer noch nicht hochgradig eingeschränkten LVEF (>30%) und einer gleichzeitigen Indikation zur operativen myokardialen Revaskularisation mittels einer aortokoronaren Bypass-Operation (ACB-OP) empfohlen (IIbC) (38, 57). Die direkte Anuloplastie kann einer erneuten MA-Dilatation vorbeu- gen (43). Sie kann über eine mediane Sternotomie oder nach Leitlinienempfehlung minimalin- vasiv, visualisiert mittels einer Videothorakoskopie, erfolgen (45, 46). 1.7.2.5 Interventionelle Therapie Vor dem Hintergrund der demographischen Entwicklung und einer deutlich steigenden Prä- valenz der SMI in dem Patientenkollektiv der über 75-Jährigen mit nicht selten zahlreichen Komorbiditäten und resultierender hoher perioperativer Mortalität, fand in den vergangenen Jahren eine ständige Neu- und Weiterentwicklung kathetergestützter, interventioneller Thera- piemöglichkeiten statt. 16 Einleitung Besteht trotz ausgeschöpfter GDMT, nach Evaluation beziehungsweise Implantation einer CRT, weiterhin eine symptomatische SMI, soll nach Evaluation im Heart Team eine nach Pa- tientenwunsch und klinischen, sowie anatomischen und prozeduralen Aspekten individuell op- timale Therapie festgelegt werden (38). Die aktuell etablierten interventionellen Behand- lungsoptionen adressieren entweder die Mitralklappe oder den Mitralklappenanulus. Während eine M-TEER (Mitralklappen-Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur) über eine Clip-Implan- tation direkt an der Segelklappe ansetzt, bewirken sowohl die direkten als auch die indirekten Anuloplastieverfahren eine Raffung des MA und optimieren hierüber die Koaptation der Mit- ralklappe. Zudem kann kathetergestützt, über einen transapikalen Zugang ein Mitralklappen- ersatz (TMVR, transcatheter mitral valve replacement), mittels des seit 2020 CE-zertifizierten TendyneTM-Systems (Abbott, Chicago, Il, USA), erfolgen (43, 58). Nachfolgend werden die in dieser Arbeit betrachteten interventionellen Therapien wie die M-TEER mit dem MitraClipTM- System und die indirekte Mitralklappen-Anuloplastie mit dem Carillon Mitral Contour System® detailliert beschrieben. 1.7.2.5.1 Indirekte Mitralklappen-Anuloplastie – Carillon Mitral Contour System® Das Carillon Mitral Contour System® (CMCS™) (Cardiac Dimensions, Kirkland, WA, USA) ist ein Katheter-System zur Mitralklappen-Reparatur (TMVr, transcatheter mitral valve repair). Es ermöglicht die Behandlung von vorwiegend sekundären Mitralklappeninsuffizienzen mittels ei- ner indirekten Mitralklappen-Anuloplastie, die eine Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz und eine Verhinderung einer erneuten Dilatation des Mitralklappenanulus bewirkt. Es besteht aus einem in verschiedenen Größen verfügbaren Implantat (mXE2) aus Nitinol und Titan, einem Anwendungssystem mit Anwendungskatheter und Griffstück, sowie einem Mess- katheter (59). Eine detaillierte Beschreibung des CMCSTM und der Intervention befindet sich in Abschnitt 3.5.1. Mehrere Studien konnten die Sicherheit des Systems belegen, solange die Patientenselektion nach den Vorgaben erfolgt und eine mögliche Kompression des RCX verhindert wird. Aller- dings wurden auch Verbesserungen an der Konstruktion des Therapiesystems vorgenommen, um die initial verzeichneten Materialermüdungsbrüche und eine mangelhafte Fixierung der Anker zu beheben (60). Es konnte eine Verminderung der Mitralklappeninsuffizienz und ein linksventrikuläres reverse Remodeling bei insgesamt niedriger Komplikationsrate gezeigt wer- den (61, 62). Vorteilhaft ist zudem, dass die Mitralklappe nicht beeinträchtigt wird, da das CMCSTM seine Wirkung indirekt über den CS ausübt. Die Mitralklappenöffnungsfläche wird somit nur unwesentlich beeinflusst, sodass die Möglichkeit für weitere direkte Mitralklappen- behandlungen bestehen bleibt, sollten diese notwendig werden (63). 17 Einleitung 1.7.2.5.2 Mitralklappen-Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur Laut aktueller ESC-/EACTS-Leitlinie von 2021 besteht bei Patienten mit einer symptomati- scher SMI trotz ausgeschöpfter Herzinsuffizienztherapie (inklusive GDMT und CRT) eine IIa Empfehlung für eine Mitralklappen-Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur (M-TEER), sofern sie ein erhöhtes operatives Risiko aufweisen. Diese Prozedur wurde somit auf Grund wach- sender klinischer Erfahrung und eines guten Sicherheitsprofils im Vergleich zur Leitlinie von 2017 aufgewertet und erfolgt vorrangig mit dem seit 2008 CE-zertifizierten MitraClip™-TEER- System (Abbott, Chicago, II, USA). Daneben ist das PASCAL™-System (Eduard Lifesiences, Irvine, CA, USA) seit 2019 verfügbar (64). Die Reparatur basiert auf der operativen Alfieri-Operationstechnik, da mittels Clip-vermittelter Fixation des A2-Segmentes des anterioren Segels mit dem gegenüberliegenden P2-Segment des posterioren Segels eine Verbesserung der Koaptation der Klappensegel erreicht wird (65). Seit Einführung des MitraClip™-TEER-Systems konnte die Sicherheit und Wirksamkeit des Verfahrens belegt werden und eine unmittelbare Verbesserung der klinischen Symptomatik, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten operativen Risiko, gezeigt werden (66, 67). Die Implantation kann sowohl bei Patienten mit einer SMI als auch bei einer PMI erfolgen (68). Eine genaue Beschreibung des MitraClipTM-TEER-Systems und dessen Implantation befindet sich in Abschnitt 3.5.2. 1.8 Zielsetzung der Dissertation Während die MitraClipTM-Therapie bereits umfangreiche Daten und Studien, sowie weltweit bis dato fast 200.000 erfolgreiche Implantationen vorzuweisen hat, verzeichnet das CMCS™ bis heute weltweit circa 2500 (Stand Juli 2023) registrierte Implantationen. Eine Studie, die diese beiden Monotherapien und eine Kombinationstherapie, bestehend aus der Implantation des CMCSTM und des MitraClipTM-Systems, gegenüberstellt, existiert bisher noch nicht (69, 70). Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit dem Vergleich der interventionellen perkutanen indirekten Mitralklappenanuloplastie mittels des Carillon Mitral Contour System® (CMCS™) mit und ohne zusätzliche M-TEER mittels des MitraClipTM-Systems gegenüber der M-TEER-Mo- notherapie bei der Behandlung von Patienten mit einer mittel- bis hochgradigen, funktionellen Mitralklappeninsuffizienz. Im Fokus stand die Veränderung der linksventrikulären Funktion, sowie der Rest-Insuffizienz der Mitralklappe und des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz. Betrachtet wurden die Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfaktion, des Schweregrades der MI, sowie die Auswirkungen auf die Herzinsuffizienz-Symptomatik in Form der NYHA-Klassifikation, der 18 Veränderung des BNP als Biomarker für die Schwere der Herzinsuffizienz und der 6-Minuten- Gehstrecke als Maß für die körperliche Leistungsfähigkeit. Folgende Hypothesen wurden aufgestellt: 1. Das Carillon Mitral Contour System® führt, ebenso wie das MitraClipTM-System und die Kombination beider Therapien, zu einer anhaltenden Reduktion der Mitralklappenre- gurgitation. 2. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz-Symptomatik, respektive die NYHA-Klassifika- tion, kann in gleichem Maße in allen drei Patientenkollektiven reduziert werden. 3. Neben der NYHA-Klassifikation werden funktionelle und laborchemische Parameter, wie die BNP-Konzentration und die Gehstrecke im 6-Minuten Gehtest, verbessert. 4. Im Langzeitverlauf kann ein positiver Effekt auf die linksventrikuläre Funktion erreicht werden. 19 Literaturdiskussion 2 Literaturdiskussion Zunächst wurden Studien zur Sicherheit und Machbarkeit des CMCSTM durchgeführt. Die AMADEUS Studie (2009) schloss 48 Patienten ein, wovon 30 Patienten erfolgreich mit dem Carillon Mitral Contour System® behandelt werden konnten. Es zeigte sich nach 6 Mona- ten eine signifikante Reduktion des Regurgitationsvolumens (35,1ml versus 22,6ml; p<0,001), sowie eine deutliche Verbesserung der Symptomatik, objektiviert in einer reduzierten NYHA- Klassifikation (2,9 versus 1,8; p<0,001), einem verbesserten 6-Minuten-Gehtest (307 ± 87m versus 403 ±137m; p<0,001) und einer Verbesserung der Lebensqualität, gemessen mittels des Kansas City Kardiomyopathie Fragebogens (47 ±16 Punkten versus 69 ± 15 Punkte; p<0,001) (71). Es wurde allerdings eine mangelhafte Fixierung des distalen Ankers detektiert, sodass eine umgehende Modifikation des Systems erfolgte mit einer anschließend steigenden Zahl erfolgreicher Implantationen (71). Die 2012 publizierte prospektive, nicht randomisierte TITAN Studie betrachtete 53 Patienten mit Herzinsuffizienz und moderater SMI, wovon schließlich bei 36 Patienten eine erfolgreiche CMCS-Implantation (Modell XE2) gelang und die übrigen 17 Patienten als Kontrollgruppe dienten. Bei neun Implantaten (25%) kam es im Verlauf zu Materialermüdungsbrüchen, wobei sieben der neun Therapiesysteme am distalen und zwei am proximalen Ende des CS-Ankers brachen. Laut Datenlage blieb die Reduktion der SMI bei diesen Patienten bis auf einen un- verändert. Innerhalb eines 30 Tage Beobachtungszeitraumes wurde eine Rate von 1,9% für das Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen in beiden Patientengruppen regis- triert. Acht Patienten verstarben in der Interventionsgruppe (22,2%), wobei ein Patient peripro- zedural an einem kontrastmittel-induzierten Nierenversagen verstarb und die anderen Todes- fälle nicht therapieassoziiert waren und nur ein weiterer Fall auf eine kardiale Ursache zurück- zuführen war. Dagegen waren die vier Todesfälle in der Kontrollgruppe (23,5%) ausschließlich kardialer Genese. Zwei Myokardinfarkte in der Gruppe der implantierten Patienten waren nachweislich therapie-unabhängig aufgetreten. Nach 12 Monaten zeigte sich in der Implanta- tionsgruppe eine deutliche Reduktion der SMI in Form einer Minderung des Regurgitationsvo- lumens (VolMI) (34,5ml ± 11,5ml versus 17,4ml ± 12,4ml; p<0,001) und korrelierend eine Re- duktion des diastolischen linksventrikulären Volumens (LVEDV) (208,5ml ± 62,0ml versus 178,9ml ± 48.0ml; p=0,015) und des systolischen linksventrikulären Volumens (LVESV) (151,8ml ± 57,1ml versus 120,7ml ± 43,2ml; p=0,015). Parallel wurde in der Kontrollgruppe eine fortschreitende linksventrikuläre Dilatation verzeichnet. Die körperliche Leistungsfähigkeit verbesserte sich signifikant in der Behandlungsgruppe, was mittels einer Steigerung des 6- Minuten-Gehtests nach 12 Monaten um 102,5m ± 164m (p=0,014) und nach 24 Monaten um 131,9m ± 80m (p<0,001) belegt werden konnte. Die Reduktion der NYHA-Klassifikation zeigte sich hierzu konkordant (präinterventionell (n=36): 3,1 ± 0,23 versus 12 Monate (n=25): 2,1 ± 0,64 versus 24 Monate (n=19): 2,1 ± 0,74; p<0,001) (63). Es konnte somit nach CMCS- 20 Literaturdiskussion Implantation eine signifikante Verbesserung des klinischen Outcomes und ein linksventrikulä- res reverse Remodeling in dieser Studie gezeigt werden. In der nachfolgenden TITAN II Studie, veröffentlicht 2016, wurden nach einer weiteren Opti- mierung des CMCS-Implantats (Modell mXE2) keine Ankerbrüche mehr registriert. Nach der erfolgreichen Implantation bei 30 von 36 Patienten trat eine vergleichbares reverse Remode- ling wie in den vorgenannten Studien auf, ohne Implantations-bedingte schwerwiegende un- erwünschte Ereignisse oder Myokardinfarkte. Neben einer signifikanten Reduktion des Regur- gitationsvolumens, der Vena contracta und der EROA, konnte eine Verminderung des von anteromedial nach posterolateral gemessenen Klappendurchmessers verzeichnet werden, der am meisten von der SMI beeinflusst zu sein scheint (60, 61). Die 2019 publizierte REDUCE-FMR Studie war die erste multizentrische, doppelt-verblindete, Placebo-kontrollierte Studie mit dem Carillon Mitral Contour System® (62). Von 87 Patienten in der Interventionsgruppe erfolgte bei 73 Patienten eine erfolgreiche Implantation. Die Kon- trollgruppe (n=33) erhielt eine GDMT. Gründe für eine nicht erfolgreiche Implantation waren in der Hälfte der Fälle eine koronararterielle Kompression (n=8) und in zwei Fällen eine koronar- venöse Dissektion. Zudem konnte in zwei Fällen in Folge einer Fehlfunktion des distalen An- kers keine erfolgreiche Implantat-Implementierung erfolgen. Nach einem Jahr war das Regur- gitationsvolumen in der Implantat-Gruppe im Median um 22,4% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe (-7,1ml/Herzschlag [95% KI: 11,7 bis 2,5] versus 3.3ml/Herzschlag [95% KI: 5,98 bis 12,62]; p=0,049), in der das VolMI im Median sogar um 1,5% anstieg. Daneben ließ sich nach 12 Monaten in der CMCS-Gruppe ein reverse Remodeling in Form einer Verminde- rung des LVEDV um 8,6ml (n=39; p=0,06) und des LVESV um 4,8ml (n=39, p=0,07) belegen. Ebenso konnte die Herzinsuffizienz-bedingte Symptomatik, die mittels NYHA-Klassifikation er- fasst wurde in der Behandlungsgruppe nach einem Jahr signifikant gesenkt werden (p=0,002), wohingegen sie in der GDMT-Gruppe konstant blieb (p=0,75). Während sich die Rate der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen nicht signifikant unterschied (CMCS: 0,57 [95% CI: 0,41 bis 0,72] versus GDMT: 0,73 [95% KI: 0,44 bis 1,03]), war in der Interventionsgruppe das Risiko einer rezidivierende Hospitalisierung (>1) innerhalb des Beoabachtungszeitraumes nur halb so häufig wie in der GDMT-Kohorte (11% versus 21%; p=0,23) (62). Eine nicht zu vernachlässigende Limitation der Studie besteht in einer hohen Fallzahl einer leicht- bis mittelgradigen MI (MI 1+ 29,7%, MI 2+ 35,6%), die in die Studie eingeschlossen wurden. Für die multizentrische, doppelt verblindete EMPOWER Studie (NCT03142152) erfolgt aktuell in den USA die Patientenselektion. Sie soll prüfen, ob ein früher Einsatz des CMCS bei einer milden SMI sicher ist und den Progress der Erkrankung mit Entstehung von irreversiblen Ver- änderungen verhindern kann. Eingeschlossen werden 300 Patienten, wovon eine Hälfte der Implantation eines CMCS (Modell mXE2) und die andere Hälfte als Kontrollgruppe fungiert. Erste Ergebnisse werden für Januar 2024 erwartet (72). 21 Literaturdiskussion Das weltweit bereits häufig implantierte MitraClipTM-System hat ebenfalls einige wegweisende Studienergebnisse zu verzeichnen. Während mit der EVEREST-I-Studie (engl. Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study) 2009 zunächst eine reine Sicherheits- und Machbarkeitsstudie erfolgte (73), lieferte die nach- folgende EVREST-II-Studie, die 2011 publiziert wurde, Daten über die zweijährige Funktions- fähigkeit des MitraClipTM und stellte diesen der operativen Behandlung gegenüber (74). Die 279 in den USA und Kanada rekrutierten Patienten mit einer mittelschweren bis schweren MI und der Indikation für einen operativen Eingriff wiesen vorwiegend eine PMI auf. Ausgewertet wurden schließlich die Daten von 255 Patienten, von denen 172 mit MitraClipTM und 83 ope- rativ behandelt wurden. Der primäre Endpunkt für Effektivität, das bedeutet die Abwesenheit von Todesfällen, sowie einer Notwendigkeit eines operativen Eingriffs oder einer weiterhin be- stehenden mittel-bis schwergradigen MI 1 Jahr nach dem Eingriff, fand sich bei 55% der Mit- raClip- und bei 73% der OP-Kohorte (p=0,007). Auch 24 Monate postinterventionell fand sich ein ähnliches Ergebnis mit 52% in der M-TEER und 66% in der OP-Gruppe (p=0,04). Obwohl die M-TEER sich unmittelbar postinterventionell weniger effektiv als die operative Behandlung in der Reduktion der MI präsentierte, war sie ihr in der Anwendungssicherheit überlegen mit einer Rate von 15% versus 48% schwerer, unerwünschter Ereignisse (p<0,001), bei zudem ähnlichen klinischen Verbesserungen wie beispielsweise des linksventrikulären Volumens, der NYHA-Klassifikation, des Schweregrades der MI und der Lebensqualität nach 12 und 24 Mo- naten im Vergleich zur operativen Therapie (74). Die Ergebnisse des deutschen Mitralklappenregisters (Transcatheter Mitral Valve Interven- tions (TRAMI) -Register) über 486 Patienten (309 retrospektiv, 177 prospektiv), von denen 481 Probanden (99%) eine erfolgreiche MitraClip-Implantation erhielten, wurde 2012 veröf- fentlicht (66). Das im Median 75-jährige Kollektiv [70; 80] wies vor Intervention vorwiegend eine mittel bis schwergradige Herzinsuffizienzsymptomatik (NYHA ≥ III 93%) auf Basis einer SMI (2/3 SMI, 1/3 PMI) und eine meist eingeschränkte LVEF auf (LVEF < 50%: 71%). Die periinterventionelle Komplikationsrate war niedrig mit vorrangig nicht Hb-relevanten Nachblu- tungen an der Punktionsstelle und die Krankenhaussterblichkeit war mit 2,5% gering. Zudem konnte eine deutliche Verbesserung der NYHA Klassifikation gezeigt werden (präinterventio- nell NYHA ≥ III von 93% auf 6% postinterventionell) (66). Bereits 2013 wurden kurz und mittelfristige Ergebnisse der ACCESS-EU Studie publiziert, die die Effektivität und Sicherheit der MitraClip-Behandlung an einem Patientengut, das realisti- sche, demographische Paramater und Outcomes vorzuweisen hatte, untersuchte (67). Die prospektive, multi-zentrische, nicht-randomisierte Studie analysierte 567 Patienten an 14 eu- ropäischen Standorten mit einer signifikanten MI. Die Kohorte wies ein hohes perioperatives Risiko auf (log. EuroSCORE 23 ± 18,3), sowie eine mittel-bis hochgradige Herzinsuffizienz- symptomatik (NYHA ≥ III 84,9%) und die Hälfte der Patienten wies eine eingeschränkte LVEF auf (LVEF < 40%: 52,7%). Die Implantationsrate lag bei 99,6% und sowohl die 22 Literaturdiskussion Komplikationsrate (4,8% Clip-Dislokationen) als auch die periinterventionelle Mortalität (3,4%) waren niedrig. Eine kleine Patientengruppe (6,3%) unterzog sich innerhalb 12 Monaten nach Intervention einer Mitralklappen-Operation. Nach 12 Monaten war eine signifikante Verbesse- rung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz (MI Grad < 2+: 78,9%, p<0,0001) und der NYHA-Klassifikation zu verzeichnen (NYHA ≥ III 28,6%), sodass die Sicherheit und Effek- tivität des MitraClip in dem älteren Hochrisiko-Kollektiv bestätigt werden konnte (67). Die 2018 veröffentlichte, randomisierte, prospektive MITRA-FR-Studie analysierte 152 symp- tomatische SMI-Patienten im MitraClip-Arm und 155 Patienten in einem zweiten Arm mit einer GDMT aus 37 Zentren in Frankreich (75). Eingeschlossen wurden Patienten mit einer schwer- gradigen (VolMI ≥30ml/Herzschlag oder EROA ≥ 0,2cm2 und einer LVEF von 15-40%), symp- tomatischen (NYHA ≥II) sekundären MI. In der MitraClip-Gruppe erhielten 9,2% (n=14) keine Implantation, wovon 8 Patienten keine Intervention erhielten und sie bei 6 Patienten misslang. Die periinterventionelle Komplikationsrate lag bei 14,6% (21 von 144 erfolgreichen Implantati- onen) und es war kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des primären Endpunktes, der definiert war als Tod oder Hospitalisierung auf Grund einer Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten postinterventionell, zu verzeichnen. Eine valide Aussage über mögliche Verbesse- rungen der Symptomatik (NYHA-Klassifikation), des Schweregrades der MI oder auch echo- kardiographische Veränderungen konnten auf Grund einer großen Menge fehlender Daten zum Ein-Jahres Follow-up nicht getätigt werden (75). Die im gleichen Jahr publizierte, randomisierte, prospektive COAPT-Studie aus den USA und Kanada schloss 614 Patienten mit einer mittel- bis schwergradigen, sekundären MI ein (EROA ≥0,30cm2), die trotz ausgeschöpfter GDMT weiterhin symptomatisch waren (76). Vergleichend analysiert wurden schließlich 302 Patienten in der Implantat-Gruppe, von denen 293 eine Mit- raClip-Implantation und eine GDMT erhielten, und 312 Patienten in der Kontrollgruppe mit ei- ner GDMT. Innerhalb von 24 Monaten konnte eine deutlich reduzierte Rate an jährlichen Hos- pitalisierungen (35,8% versus 67,9%, HR 0,53; p<0,001) und eine signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit der Implantat-Gruppe gegenüber der GDMT-Gruppe gezeigt werden (29,1% versus 46,1%, HR 0,62; p<0,001). Zudem verzeichnete die MitraClip-Kohorte eine deutliche Verbesserung der NYHA-Klassifikation, des 6-Minuten-Gehtests, sowie des kardia- len Remodeling und der Lebensqualität im Vergleich zur GDMT-Kohorte. Eine Freiheit von implantations-assoziierten Komplikationen innerhalb von 12 Monaten konnte bei 96,6% der Patienten registriert werden (56, 76). An diesem Punkt wird eine deutliche Diskrepanz der MITRA-FR und der COAPT-Studie deut- lich, die völlig unterschiedliche Schlussfolgerungen erlaubte und kontrovers diskutiert wurde. Die COAPT-Studie weist im Vergleich zur MITRA-FR-Studie eine doppelt so hohe Patienten- zahl, sowie eine qualitativ deutlich bessere Nachbeobachtung auf. Zudem ist hier eine höhere Expertise der teilnehmenden Zentren, die belegt werden in einer geringeren Zahl unerwünsch- ter prozeduraler Ergebnisse und Komplikationen, anzunehmen (75, 76). Der Schwergrad der 23 Literaturdiskussion MI war in der COAPT-Studie ausgeprägter (EROA: 0,41±0,15cm2 versus 0,31±0,1cm2) bei einem allerdings disproportional niedrigeren LVEDV (-25%) als in der MITRA-FR-Studie. Hie- raus resultiert die Annahme, dass aus einer heterogenen Gruppe von Patienten mit einer symptomatischen SMI, diejenigen mit einer im Vergleich zum LVEDV disproportional großen EROA von Interventionen an der Mitralklappe signifikant besser profitieren könnten als jene mit proportionalem Verhältnis der EROA zum LVEDV (77). Zusammenfassend zeigt die COAPT-Studie erstmals für eine ausgewählte Gruppe von Patienten mit einer SMI einen the- rapeutischen Benefit des MitraClipTM-Systems, der über den der bisherigen Herzinsuffi- zienztherapie hinausgeht (56). Für die COMBO-Therapie bestehend aus der Implantation eines CMCSTM und zusätzlich einer oder mehrerer MitraClipTM, liegen Einzelfallberichte zur Machbarkeit und Effektivität vor. Der erste Report berichtete 2014 von einer 68-jährigen Frau in Italien, die eineinhalb Jahre nach Platzierung eines CMCS, in Anbetracht einer weiterhin mittelgradigen Herzinsuffizienz (NYHA III°) auf Basis einer SMI und einem STS (Society of Thoracic Surgery) Score von 15,7%, zu- sätzlich zwei MitraClip erhalten hatte. Der Schweregrad der MI wurde reduziert, ohne eine relevante Mitralklappenstenose herbeizuführen (78). Weiterhin liegt der Bericht eines 41-jährigen Mannes von 2016 vor, der auf Grund einer mittel- bis hochgradig symptomatischen, mittelgradigen SMI und einem hohen perioperativen Morta- litätsrisiko (logistischer EuroSCORE: 22,8%) 15 Monate nach einer Implantation eines Mit- raClipTM noch ein CMCSTM erhielt. Nach dieser zweiten Intervention zeigte sich eine Reduktion der MI (von MI III° auf MI I°) und des Schweregrades der Herzinsuffizienz (von NYHA III auf NYHA II), die auch noch 9 Monate später reproduziert werden konnte, inklusive einer Verbes- serung der funktionellen Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest von 307m ± 87m auf 403m ± 137m, p>0,001) und der Lebensqualität (79). Größere prospektive, randomisierte Studien zur COMBO-Therapie mit einer längeren Nachbeobachtungsphase stehen noch aus. 24 Patienten, Material und Methoden 3 Patienten, Material und Methoden 3.1 Studiendesign Die vorliegende Studie wurde retrospektiv, monozentrisch an der Universitätsmedizin Mainz durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer mittel- bis hochgradigen SMI, die auf Grund eines logistischen EuroSCOREs I von mehr als 10% ein erhöhtes Mortalitätsrisiko im Rahmen einer chirurgischen Versorgung aufwiesen und daher bevorzugt kathetergestüt- zen, interventionellen Verfahren zugeführt wurden. Das betrachtete Patientenkollektiv (n=309), das im Zeitraum von Juli 2015 bis März 2018 im Zentrum für Kardiologie I der Uni- versitätsmedizin Mainz behandelt wurde, ließ sich in drei Gruppen unterteilen: 1. CMCS-Monotherapie (CMCS), n=47 2. CMCS und M-TEER (COMBO), n=71 3. M-TEER-Monotherapie (M-TEER), n=191 Es wurden Patienten berücksichtigt, die eine mittel- bis hochgradig eingeschränkte LVEF (> 15% und <50%) aufwiesen und entweder eine Monotherapie mit einem CMCS (CMCS) oder einem MitraClip (M-TEER) oder eine Kombinationstherapie dieser beiden Interventionen er- halten hatten (COMBO). Die Selektion der M-TEER-Kohorte (n=191) wurde aus 600 behan- delten Patienten per Faktoren- und Variablen-zentrierter Selektion (Alter, Geschlecht, logisti- scher EuroSCORE I), durchgeführt. Nicht berücksichtigt wurden Patienten mit einem Mitralklappenprolaps oder einer vorangegan- genen interventionellen Herzklappenbehandlung wie beispielsweise einer TAVI, einer inter- ventionellen Trikuspidalklappen-Rekonstruktion, oder der Implantation eines Cardiobandes. Ausgeschlossen wurden weiterhin Patienten mit einem Aortenvitium. Es verlieben nach dieser Selektion 182 von 309 Patienten, sodass eine Datenanalyse von 32 Patienten mit einer CMCS-Monotherapie, von 22 Patienten mit einer Kombinationstherapie und von 128 Patienten mit einer M-TEER-Monotherapie, erfolgte (Abbildung 8). 25 Patienten, Material und Methoden Abbildung 8: Flussdiagramm der Patientenselektion und der Nachbeobachtungszeitpunkte CMCS (Carillon® Mitral Contour System), COMBO (Kombinationstherapie: CMCS und M-TEER), n (Stichprobenzahl), M-TEER (MitraClipTM). Zu drei Zeitpunkten wurden klinische, laborchemische und echokardiographische Parameter (präinterventionell, postinterventionell nach 30 Tagen (ca. 20-60 Tage) und nach einem Jahr (9-15 Monate) erfasst. Eine Genehmigung der Ethikkomission für die Studie liegt an der Me- dizinischen Fakultät der Universitätsmedizin Mainz vor (2019-14692). 3.2 Methodik der Erfassung der Basisdaten Die Biometrischen Daten wie das Alter, die Körpergröße und das Gewicht, der logistische Eu- roSCORE I, die Vorerkrankungen und die aktuelle Medikation wurden aus SAP, speziell aus den Entlassbriefen, den Verlegungsberichten und den Interventionsprotokollen entnommen. Daneben wurden die Laborparamater dem Universitätsmedizin Mainz eigenen Lauris Server (Lauris Client, Medizinisches Leistungsanforderungs- und Reportsystem Version 4.04.14 über eine Schnittstelle mit SAP) herangezogen. Dahingegen wurden der 6-Minuten Gehtest, die 26 Patienten, Material und Methoden Elektrokardiogramme und die Blutdruckmesswerte, da sie teilweise nicht im SAP erfasst wa- ren, aus archivierten Patientenakten zusammengetragen. Die Sterbedaten wurden über SAP und eine KommWis-Abfrage (Gesellschaft für Kommuni- kation und Wissenstransfer mbH) des Sterberegisters von Rheinland-Pfalz erfasst. Es wurden Sterbedaten bis zum spätesten 1-Jahres-Follow-up berücksichtigt (31.05.2019). 3.3 Klinische Messwerte Im Folgenden werden wichtige klinische Messwerte und Scores zur Beurteilung des Therapie- erfolgs und des Behandlungsmanagements erläutert und ihre Aussagekraft und Bedeutung aufgezeigt. 3.3.1 Logistischer EuroSCORE I Der 2003 publizierte logistische EuroSCORE I (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) ist ein Punktesystem zur Abschätzung der 30-Tage-Mortalität von herzchirurgi- schen Eingriffen (80). Weiterentwickelt aus dem 1999 am Royal Papworth Hospital (Cambridge, England) generierten additiven EuroSCORE I, dient er auch der Risikostratifizie- rung von Hochrisiko-Patienten und fließt in die individuelle Therapieempfehlung und das Pati- entengespräch und somit unmittelbar in die Entscheidungsfindung der bestmöglichen Behand- lung ein (81). Zusätzlich kann hierüber die Qualitätssicherung in der Patientenversorgung be- wertet werden. logistischer EuroSCORE I Alter akuter Myokardinfarkt (<90 Tage) weibliches Geschlecht pulmonale Hypertonie (sPAP > 60mmHg) Serumkreatinin > 2,273 mg/dl LVEF 30-50% extrakardiale Arteriosklerose LVEF <30% COPD Notfallindikation früherer herzchirurgischer Eingriff intensivmedizinische Behandlung aktive Endokarditis Ventrikelseptumruptur neurologische Erkrankung mit Eingriff zusätzlich zu Koronarchirurgie Bewegungseinschränkung indiziert instabile Angina pectoris Eingriff an Aorta thoracalis Tabelle 2: Logistischer EuroSCORE I Dargestellt sind die Einflussfaktoren des logistischen EurosScores I von 2003. COPD (chronische pul- monale Erkrankung), LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion), sPAP (systolischer pulmonal-arterieller Druck) (80). Der logistische EuroSCORE I berücksichtigt Risikofaktoren (Tabelle 2), die nach einer multi- zentrischen, europäischen Studie mit 19.000 herzchirurgischen Patienten perioperativ 27 Patienten, Material und Methoden ersichtlich wurden. Von 97 beobachteten Faktoren imponierten 17 mit einer Erhöhung der pe- rioperativen Mortalität. Hierzu zählten das Alter und Geschlecht des Patienten, multiple Vorer- krankungen, sowie kardiale Faktoren und Pathologien mit OP-Indikation. Oberhalb eines log. EuroSCOREs von 6% ist von einem hohen perioperativen Mortalitätsrisiko auszugehen und es sind somit alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung zu ziehen. Zu erwähnen ist an dieser Stelle, dass der logistische EuroSCORE I nachweislich das peri- operative Risiko überschätzte, sodass nach neuerer Studienlage eine Anpassung und Imple- mentierung des nachfolgenden EuroSCORE II im Jahr 2011 erfolgte (82, 83). Da in der retro- spektiven Datenauswertung dieser Arbeit ausschließlich Werte des logistischen EuroSCORE I aus der Datenbank abgerufen werden konnten, wurden diese berücksichtigt. 3.3.2 NYHA-Klassifikation Die 1928 von der New York Heart Association entwickelte, bereits mehrfach überarbeitete, NYHA-Klassifikation ermöglicht die Einschätzung der funktionellen Leistungsfähigkeit von Herzinsuffizienz-Patienten (Tabelle 3). Sie wird in vier Stadien eingeteilt und hat 2005 Einzug gehalten in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie zur „Diagnostik und The- rapie der chronischen Herzinsuffizienz“ (84). NYHA-Klassifikation Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Die alltägliche körperliche Belastung Stadium I verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Stadium II Keine Beschwerden in Ruhe. Die schwere und die alltägliche körperliche Belastung verursachen Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähig- Stadium III keit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Be- lastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten, sowie in Ruhe. Stadium IV Bettlägerigkeit. Tabelle 3: Einteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifika- tion) Aus den ESC-Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz von 2021 (33). 3.3.3 6-Minuten-Gehtest Ein einfaches, standardisiertes Verfahren zur Verifizierung der körperlichen Leistungsfähigkeit stellt der Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) dar. Hierbei wird die in sechs Minuten zurückgelegte 28 Patienten, Material und Methoden Gehstrecke erfasst. Der Test erfolgt, wie in den Leitlinien der American Thoracic Society (ATS) von 2002 angegeben, in einer angemessenen Schrittgeschwindigkeit, die einer gewohnten körperlichen Belastung entsprechen soll (85). Falls Symptome wie Dyspnoe, Angina pectoris oder Erschöpfung auftreten kann das Tempo reduziert oder der Versuch, bei einer Gehstrecke < 30m, abgebrochen werden. Die ermittelte Gehstrecke fungiert als Prädiktor für die Morbidität und Mortalität und erlaubt eine Einschätzung des Therapieerfolges kardialer und pulmonaler Erkrankungen, da die maximale Gehstrecke für die Patienten unmittelbar alltagsrelevant und bei standardisierter Durchführung vergleichbar ist (85). Zu berücksichtigen sind einige Ein- flussfaktoren (Tabelle 4), die die Gehstrecke verkürzen oder verlängern können. Einflussfaktoren mit Verkürzung Einflussfaktoren mit Verlängerung der Gehstrecke der Gehstrecke höheres Alter große Motivation weibliches Geschlecht Männliches Geschlecht kürzere Beinlänge Längere Beinlänge Medikamenteneinnahme unmittelbar vor dem Übergewicht Test verminderte kognitive Leistungsfähigkeit Sauerstoffgabe während des Tests chronische obstruktive oder interstitielle Lun- Patient kennt den 6-Minuten-Gehtest bereits generkrankung Arthritis Einschränkung Gehfähigkeit (Parese) Angina pectoris/ Herzinsuffizienz Tabelle 4: Einflussfaktoren für den 6-Minuten-Gehtest Dargestellt sind positive- und negative Einflussfaktoren des 6-Minuten-Gehtests aus den ATS-Bemer- kungen von 2003 (85). 3.3.4 BNP Das BNP (Brain Natriuretic Peptide) dient als Parameter für die Diagnostik der Herzinsuffizi- enz, ebenso wie als Verlaufs- und Prognoseparameter (34, 35). Eine Druck- oder Volumen- belastung vor allem des linken Ventrikel-Myokards initiiert eine Bildung der ProBNP-Synthese und eine neurohumorale Stimulation, die eine pulsatile Freisetzung des Hormons bewirkt. Nach einer enzymatischen Spaltung in das inaktive NT-proBNP (N-Terminal-proBNP) und das aktive BNP wird das letztgenannte natriuretisch und vasodilatatorisch wirksam (36). Zu be- rücksichtigen ist allerdings, dass dessen Konzentration beeinflusst wird von dem Alter und Geschlecht des Patienten und sein Anstieg auch verschiedene andere kardiale und nicht-kar- diale Ursachen haben kann, wie u.a. eine Lungenarterienembolie, Vorhofflimmern oder eine 29 Patienten, Material und Methoden linksventrikuläre Hypertrophie neben einer akuten oder chronischen Niereninsuffizienz, einer COPD und einem ischämischen Schlaganfall. Diese Tatsache muss bei der Bewertung des BNP berücksichtigt werden (37). Der serologische Cut-off Wert zum Ausschluss einer relevanten Herzinsuffizienz bei einem nicht akut-symptomatischen Patienten liegt bei einem BNP von ≤ 35 pg/ml. Hingegen kann bei einem BNP von ≥150 pg/ml und passender Symptomatik eine chronische Herzinsuffizienz an- genommen werden (37). In dieser Arbeit wird das BNP als Marker für den Therapieerfolg her- angezogen. 3.4 Methodik der echokardiographischen Auswertung 3.4.1 Technische Grundlagen Die echokardiographischen Daten wurden von speziell geschulten Kardiologen transthorakal mit einem Philips iE33-, einem Epiq 7C- (Philips, Andover, MA, USA) oder dem GE Vivid E95- Gerät (GE Healthcare, Chicago, IL, USA) und dem Philips X5-1 xMATRIX- und dem S5-Schall- kopf erfasst. Während der Untersuchung wurden mittels Einkanal-EKG-Ableitung elektrokar- diographisch getriggerte Cineloops (EKV-B-Modus) und parallel der vorliegende Herzrhyth- mus dokumentiert. Dies ermöglichte Messungen zu bestimmten Phasen des Herzzyklus. Es wurden zusätzliche Methoden wie der M-Modus, die farbcodierte Duplexsonographie und zur Messung der Drücke und Geschwindigkeiten der CW- (kontinuierlicher) und der PW (gepuls- ter) -Doppler verwendet. Die Auswertung der Bilddaten wurde mit der Software Intellispace Cardiovascular und QLAB (Phillips, Amsterdam, Niederlande) durchgeführt. 3.4.2 Grundlagen der echokardiographischen Datenanalyse Die echokardiographische Auswertung mittels Kalkulationen und Messungen wurde, entspre- chend den geltenden nationalen und internationalen Empfehlungen zur echokardiographi- schen Evaluation von Herzklappenerkrankungen, durchgeführt. Die Bewertung der kardialen Funktion, inklusive der Quantifizierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz er- folgte nach Maßgabe der Empfehlungen der deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), der EACVI (European Association of Cardiovascular Imaging) und der ASE (American Society of Echocardiography) (86-88). Die Graduierung einer möglichen Trikuspidalklappeninsuffizi- enz erfolgte entsprechend der älteren, dann gültigen Graduierung (Grad 1-3) (86). Die Auswertung der Bilddaten wurde nach einer ausführlichen Schulung und unter einer re- gelmäßigen Qualitätskontrolle durch einen Facharzt für Kardiologie, durchgeführt. Zur Korrek- tur statistischer Messfehler wurden Messungen in jeweils 3 Herzzyklen erfasst. Es wurden 30 Patienten, Material und Methoden sowohl präinterventionelle als auch postinterventionelle echokardiographische Daten 30 Tage (30dFU, 30-day Follow-up) und ein Jahr (1YFU, 1-year Follow-up) nach Intervention berück- sichtigt. 3.4.3 Echokardiographische Parameter zur Charakterisierung der linksventrikulären Funk- tion Zur Evaluation der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) erfolgte in der parasternal lan- gen Achse (im 3. ICR parasternal links, mit Schallkopf-Ausrichtung zur rechten Schulter) im B- Mode die Messung des linksventrikulären endsystolischen (LVESD) und enddiastolischen Durchmessers (LVEDD) (Abbildung 9). Im 5. ICR (Interkostalraum) links medioclavikulär, mit Ausrichtung zur linken Schulter, wurde der apikale 4-Kammerblick abgeleitet. In diesem und dem apikalen 2-Kammerblick, den man erhielt bei weiterer Drehung der Sonde an Position um 60° gegen den Uhrzeigersinn, wurden die Volumina des linken Ventrikels (LVESV, LVEDV) mittels biplaner Scheibchen-Summationsmethode nach Simpson berechnet (89, 90). Die be- schriebenen Messungen wurden entsprechend den Empfehlungen der ASE und der EACVI von 2015 durchgeführt und nach der Mosteller-Formel auf die Körperoberfläche indexiert (90). Abbildung 9: Echokardiographische Messungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion A/B, Erster Überblick über die LVEF durch Messung der LV-Dimensionen (LVEDD (a), LVESD (b)) in der parasternalen langen Achse. C/D, Die biplane Bestimmung der LVEF mittels valider Simpson Scheibchen-Summationsmethode im 4-Kammer- (Bild C, A4C) und im 2-Kammerblick (Bild D, A2C). ESV (LVESV), EDV (LVEDV) (87, 90). Das totale linksventrikuläre Schlagvolumen (LVSVtot) wurde als Differenz aus dem linksventri- kulären enddiastolischen Volumen (LVEDV) und dem linksventrikulären endsystolischen Vo- lumen (LVESV) gebildet. Anschließend wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) als prozentuales Verhältnis des LVSVtot zum LVEDV berechnet (90-92): LVEF [%] = (LVEDV-LVESV) /LVEDV. 31 Patienten, Material und Methoden Das effektive Vorwärtsschlagvolumen (LVSVeff) kann über dopplerechokardiographische Kal- kulationen mittels der Formel: LVSVeff [ml] = 𝜋 * (D 2LVOT/2) * VTILVOT berechnet werden, vorausgesetzt, dass keine relevanten Insuffizienzen der Semilunarklappen vorliegen (93). Hierfür wurde der Durchmesser des linksventrikulären Ausflusstraktes (DLVOT) in der parasternalen langen Achse und die Geschwindigkeits-Zeitintegrale (VTI, engl. Velocity Time Integral, Geschwindigkeits-Zeit-Integral) mit Hilfe von gepulsten Dopplerspektren (PW, engl. pulsed wave) des LVOT (linksventrikulären Ausflusstrakts) im apikalen 5-Kammerblick bestimmt (Abbildung 10) (87, 94). Abbildung 10: Echokardiographische Bestimmung des effektiven Schlagvolumens A: Durchmesser des LVOT (DLVOT) in der parasternal langen Achse (a). B: PW-Dopplersonographische Bestimmung der Blutflussgeschwindigkeiten des LVOT und des dortigen Geschwindigkeit-Zeitintegrals (LVOTVTI), (orange Linie) im apikalen 5 Kammerblick (87). 32 Patienten, Material und Methoden 3.4.4 Echokardiographische Parameter zur Erfassung des Schweregrades der Mitralklap- peninsuffizienz Die Beurteilung des Schweregrades der sekundären Mitralklappeninsuffizienz erfordert die Berücksichtigung verschiedener quantitativer und semiquantitativer Parameter, da einzelne Messwerte unzureichend sind (86, 87, 93). Diese sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. ESC/DGK-Graduierung I.° (leichtgradig) II.° (mittelgradig) III.° (hochgradig) ASE/AHA/ACC-Graduierung 1+ 2+/3+ 4+ strukturell Schwere Klappen- Moderates Tenting/ veränderung (aus- Keine/ geringe Klap- MK-Morphologie Klappen-verände- geprägtes pen-veränderung rung Tenting/verringerte Koaptation) LA/LV-Größe Normal Moderate Dilatation Dilatation qualitativ Großer zentraler Jet Color Flow Jet Area* Schmal, zentral variabel (>50% LA) / exzent- rischer Jet semi-quantitativ VC [cm] <0,3 0,3-0,69 ≥0,7 (>0,8 biplan) quantitativ 2 0,20-0,29 / ≥0,4 (PMI) EROA [cm ] <0,2 0,3-0,39 ≥0,2 (SMI) ≥60 (PMI) VolMI [ml/Herzschlag] <30 30-44 / 45-59 ≥30 (SMI) RF [%] <30 30-39 / 40-49 ≥50 Tabelle 5: Echokardiographische Parameter zur Graduierung der chronischen Mitralklappenin- suffizienz Dargestellt sind die entsprechend den aktuellen Empfehlungen der EACVI und ASE genannten Para- meter zur Graduierung des Schweregrades der MI in leicht- / mittel- und schwergradig (I°-III° und 1+bis 4+). Zu beachten sind die unterschiedlichen Grenzwerte der PMI und der SMI. EROA (Effective Regurgitant Orifice Area), LVOT (linksventrikulärer Ausflusstrakt), MK (Mitralklappe), RF (Regurgitationsfraktion), VC (Vena contracta), VolMI (Regurgitationsvolumen), * wurde wegen unzu- reichender Verlässlichkeit nicht genutzt (86-88). Ein semiquantitativer Ansatz zur Beurteilung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz findet sich in der Erfassung der Vena contracta (VC), der Engsten Stelle des Farbdopplersig- nals der Insuffizienz bei Durchtritt des Blutflusses durch die Herzklappe (92, 95). Diese wurde im apikalen Zweikammerblick (2CV) und im apikalen Dreikammerblick (3CV), jeweils über drei Herzschläge erfasst, sodass auch länglich konfigurierte Mitralklappen-Lecks berücksichtigt werden konnten (Abbildung 11) (89, 96). 33 Patienten, Material und Methoden Abbildung 11: Echokardiographische Bestimmung der Vena contracta A: Regurgitationsjet über der Mitralklappe im 3-Kammerblick. B: Bestimmung der Vena contracta (93). Daneben wurde zur Quantifizierung des Regurgitationsflusses die 2D-PISA- (Proximal Iso- velocity Surface Area) Methode verwendet. Diese beruht auf der Bildung von Grenzzonen, genauer gesagt von Farbumschlagszonen („Aliasing“) in der farbkodierten Dopplersonogra- phie, die durch eine Strömungsbeschleunigung vor der insuffizienten Mitralklappe entstehen (89). Während der mittsystolischen maximalen Regurgitation können im apikalen Vierkammer- blick, bei einer zentralen Jetformation, nach Optimierung der Nyquist-Grenze, farblich abge- grenzte Halbschalen dargestellt werden. Diese Grenzzonen werden als PISA-Zonen bezeich- net. Der PISA-Radius kann schließlich im 90°-Winkel von der Vena contracta bis zur proxima- len Farbumschlagszone gemessen werden (Abbildung 12). Abbildung 12: Bestimmung des PISA-Radius mit der 2D-PISA-Methode A: Bestimmung des PISA-Radius (roter Pfeil) nach Optimierung der Nyquist-Grenze. B: Schematische Darstellung des PISA-Radius (86). Unter Annahme einer runden Regurgitationsöffnung und einer kugelförmigen PISA-Zone kann die effektive Regurgitationsöffnungsfläche (EROA, engl. Effective Regurgitation Orifice Area) mit folgender Formel berechnet werden (86): EROA [cm2] = 2𝜋 * PISA 2 MI * Nyquist-Limit/ VmaxMI. 34 Patienten, Material und Methoden Hier entspricht PISAMI dem PISA-Radius des Regurgitationsjets; das Nyquist-Limit der opti- mierten Nyquist-Grenze, die zur Visualisierung der Halbschalen und Bestimmung des PISA- Radius eingestellt wurde und VmaxMI der maximalen Geschwindigkeit des Regurgitationsjets (86, 97, 98). Anschließend wurde aus der EROA und dem Geschwindigkeits-Zeit-Integral des Regurgitati- onsjets (VTIMI) das Regurgitationsvolumen (VolMI) berechnet: VolMI [ml] = EROA*VTIMI (86). Über den Quotienten des VolMI vom LVSVtot konnte die Regurgitationsfraktion (RF) ermittelt werden. Die RF [%] erlaubt eine zusätzliche Einschätzung des Schweregrades der Mitralklap- peninsuffizienz (86, 88). 3.5 Material und Intervention 3.5.1 Das Carillon Mitral Contour System® (CMCS™) 3.5.1.1 Material Das Carillon Mitral Contour System® (CMCS™) ist ein Katheter-System zur Mitralklappen-Re- paratur (TMVr) zur Behandlung der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz (99). Es ist zuge- lassen zur Anwendung bei SMI-Patienten, die trotz einer leitliniengerechten medikamentösen Therapie weiterhin symptomatisch sind mit einem NYHA-Stadium >II nach NYHA-Klassifika- tion. Zudem kann eine Implantation in Betracht gezogen werden bei einer primär auf einer Anulus-Dilatation beruhenden, signifikanten MI, oder bei Fehlen von Mitralklappen-Abnormi- täten, die eine vorteilhafte Wirkung des CMCS™ entgegenwirken könnten. Eine Gegenan- zeige besteht bei bereits vorhandenen CS-/VCM- Implantaten, sowie einer vorrangegangenen chirurgischer MKR oder einer Anulus-Ringimplantation (99). Das System setzt sich aus drei Bestandteilen zusammen, die im Folgenden näher erläutert werden: • Einem Implantat, das dauerhaft im Coronarvenensinus und der Vena cordis magna verbleibt • Einem Anwendungssystem, bestehend aus einem Einführkatheter und einem Griff- stück • Einem Messkatheter, über den Einschätzungen der Maße des CS- und der VCM vor- genommen und die benötigte Implantat-Größe gewählt werden kann Das Implantat (mXE2), bestehend aus dem distalen und proximalen Anker, dem Bankverbin- der, sowie dem proximalen und distalen Klemmrohr, wird aus Nitinol und Titan gefertigt und ist in verschiedenen Längen und Ankergrößen erhältlich (Abbildung 13). In verschlossener Position werden die Ösen von Verschlusshöcker und Pfeilkopf gesichert, sodass das Implantat in Zielposition in der Koronarvene entfaltet, gespannt und gesichert werden kann (99). 35 Patienten, Material und Methoden Abbildung 13: Implantat des Carillon Mitral Contour Systems® (mit freundlicher Genehmigung von Cardiac Dimensions®, Inc. (100)) Die Implantation erfolgt mit Hilfe des Anwendungssystems, das sich aus dem Anwendungs- katheter und dem zu bedienenden Handstück zusammensetzt. Hiermit wird die perkutane Ein- führung des Messkatheters und die Sicherung der Patrone, welche das gefaltete Implantat der ausgewählten Größe enthält, ermöglicht. Zudem erfolgt damit die Implantat-Platzierung, die Auslösung des Verschlussmechanismus des distalen Ankers, sowie die Rückführung des Im- plantats. Der 70cm lange Anwendungskatheter (Abbildung 14), bestehend aus einer metall- verstärkten Polymerhülle mit einem Y-förmigen Luer-Verbinder, hat an seinem gebogenen dis- talen Ende einen Durchmesser von 3,2mm mit einer röntgenpositiven Spitze. Der Innendurch- messer beträgt 2,5mm. Über den abgewinkelten Verbinder kann, zur besseren Visualisierung, während der Fluoroskopie Kontrastmittel appliziert werden. Der gerade Verbinder erlaubt ent- weder das Einbringen des Messkatheters, oder wird zur Implantation mit dem Handstück ge- koppelt. (99). Abbildung 14: Anwendungskatheter des Carillon Mitral Contour Systems® (aus der Gebrauchsanweisung Cardiac Dimensions®, Inc. CARILLON® Mitral Contour System® (mXE2)) (99) Das Handstück dient der Steuerung der Implantation und vermittelt die Platzierung, die Ent- kopplung und die Rückführung des Implantats (Abbildung 15). Es besteht aus einer Patrone, die das gefaltete Implantat enthält. Mit der Hülle/ Schiebeeinheit wird die Position des Systems im Coronarsinus kontrolliert. Das Griffstück setzt sich aus dem Patronenfenster, drehbaren Kontrollknöpfen und dem Sicherheitsauslöser zusammen. Die Kontrollknöpfe steuern die Im- plantat-Position im Coronarvenensinus, sowie dessen Sicherung mittels Verschlussdraht und 36 Patienten, Material und Methoden Spanndraht. Der Sicherheitsauslöser stellt sicher, dass das Implanta zum richtigen Zeitpunkt entkoppelt wird. Abbildung 15: Handstück des Carillon Mitral Contour Systems® (aus der Gebrauchsanweisung Cardiac Dimensions®, Inc. CARILLON® Mitral Contour Sys- tem® (mXE2)) (99) 3.5.1.2 Intervention Der perkutane, kathetergestütze Eingriff zur Implantation des CMCSTM wird in Vollnarkose durchgeführt. Zunächst erfolgt die Punktion der rechten V. jugularis interna in Seldinger-Tech- nik und anschließend die Einbringung einer kurzen Schleuse. Dann wird mit Hilfe eines pas- senden Katheters und Drahtes der Coronarvenensinus sondiert. Hiernach wird über den An- wendungskatheter der Messkatheter im CS platziert, sodass unter kontrastmittelverstärkter Fluoroskopie eine Erfassung dessen Lage und der benötigten Größe des Implantats und der beiden Anker erfolgen kann (Abbildung 16) (71). Abbildung 16: Fluoroskopische Evaluation der Maße des Coronarvenensinus Dargestellt ist der im CS einliegende Messkatheter zur Evaluation der Positionierung und benötigten Größe des Implantats mittels kontrastmittelverstärkter Fluoroskopie (mit freundlicher Genehmigung der Kardiologie I, der Universitätsmedizin Mainz). 37 Patienten, Material und Methoden Schließlich wird das passende Implantat über den Anwendungskatheter in den CS bezie- hungsweise in die V. cordis magna (VCM) nahe des posterolateralen MA vorgeschoben. Hier- bei kommt der distale Anker in der lateralen VCM und der proximale Anker in der Ostium Region des CS zu liegen. Nachdem der distale Anker geöffnet und damit fixiert ist, erfolgt durch eine Traktion die Raffung des Systems und daraus resultierend eine Stabilisierung und Verkleinerung des posterolateralen MA, was in Abbildung 17 veranschaulicht wird (66). Abbildung 17: Verankerung und Wirkprinzip des CMCSTM A: Entfaltung und Fixierung des distalen Ankers (schwarzer Pfeil). B: Entfaltung und Verankerung des proximalen Ankers (oranger Pfeil). C: Der dilatierte Mitralklappenanulus mit unvollständiger Koaptation der Klappensegel vor der Implantation. D: Die Raffung des Mitralklappenanulus, induziert durch das im CS platzierte Carillon Mitral Contour System® (101). Der Therapieerfolg wird echokardiographisch erfasst. Während der Implantation wird über eine Koronarangiographie eine mögliche Kompression des R. circumflexus (RCX) der A. coronaria sinistra (LCA) durch das CMCS™-Implantat überwacht und verhindert (Abbildung 18) (63, 71). Nach Ausschluss einer relevanten Kompression des RCX wird schließlich auch der proximale Anker gelöst und durch dessen Auffaltung seine Fixation bewirkt. 38 Patienten, Material und Methoden Abbildung 18: Koronarangiographie zur Evaluation einer möglichen Koronarkompression Bild A: Fluoroskopische Darstellung der LCA, des RIVA und der RCX neben dem distalen CMCS-Anker (schwarzer Pfeil). Bild B: Visualisierung der RCA in der Nähe des proximalen CMCS-Ankers. Oranger Pfeil: CMCS-Implantat (Bilddatensatz mit freundlicher Genehmigung der Kardiologie I, der Universitäts- medizin Mainz). 3.5.2 Das MitraclipTM-System 3.5.2.1 Material Das MitraClipTM-System (Abbott, Chicago, II, USA) dient der Mitralklappenreparatur über das sogenannte Edge-to-Edge-Verfahren (M-TEER, mitral transcatheter edge-to-edge repair) und ist seit 2008 CE-zertifiziert (102). Das MitraClipTM-System setzt sich aus dem Steerable Guide, dem Delivery Catheter, dem Steerable Handle und dem MitraClip Device (Implantat) zusammen (Abbildung 19) (103). Abbildung 19: Das MitraClipTM-System A: Das MitraClipTM-System. B: Das MitraClipTM-Implantat (103). Die Steuerung des MitraClipTM erfolgt über drei ineinander gesteckte Katheter, deren Biegung jeweils über Seilzugmechanismen der jeweiligen Anatomie angepasst werden können: Der Steerable Guide ist der Führungskatheter, der zum einen die Stabilität von der Punktionsstelle bis zum linken Atrium sichert, und der zum anderen die grobe Position des Clips in den Ebenen 39 Patienten, Material und Methoden von medial nach lateral wie auch von anterior nach posterior erlaubt. In dem Steerable Guide steckt der, das MitraClipTM Device tragende, Delivery Catheter. Mit ihm wird die Trajektion zur Klappenebene fein justiert. In den Delivery Catheter ist der Steerable Handle fest integriert, der das vor- und zurückbringen des Device, sowie dessen Rotation ermöglicht. Das MitraClipTM-Device (Implantat) ist ein mechanischer Clip, der zwei Clip-Arme besitzt und aus einem von Metalllegierungen überzogenen Polyestergewebe besteht (102). 3.5.2.2 Intervention Der perkutane, kathetergestütze Eingriff erfolgt in Vollnarkose und wird geführt mittels transö- sophagealer Echokardiographie. Zunächst erfolgt die Punktion der rechten V. femoralis und über einen J-Draht die Einführung einer Transseptal-Schleuse, die unter fluoroskopischer Kon- trolle bis rechts-atrial vorgebracht wird. Anschließend wird, nach Vorbringen der Punktionsna- del, unter echokardiographischer Kontrolle im hinteren Bereich der Fossa ovalis die transsep- tale Punktion durchgeführt (104, 105). Über einen Führungsdraht wird der Steerable Guide (Führungskatheter) mit Dilatator über die transseptale Punktionsstelle in das linke Atrium vor- geschoben. Das MitraClipTM Device wird vom Delivery Catheter in den Steerable Guide einge- wechselt und unter 3D-TEE-Darstellung schließlich aus diesem über der Mitralklappe entwi- ckelt. Als nächstes wird der Clip geöffnet und der Pathologie entsprechend im LA ausgerichtet. Danach wird er wieder geschlossen und vorsichtig in den LV, gerade unterhalb der Mitral- klappe vorgebracht. Hierzu ist der Steerable Handle notwendig, der sich fest integriert im De- livery Catheter befindet, und mit dem der Clip in Richtung des Steerable Guides vor- bezie- hungsweise zurückbewegt werden kann. Im nächsten Schritt werden das anteriore und das posteriore Segel aufgeladen. Hierzu wird der Clip direkt unterhalb der Klappenebene geöffnet und seine Position entsprechend mit den drei Kathetern manipuliert und ausgerichtet. Ist dies erreicht, werden die Segel mit Hilfe von kleinen Greifarmen („Gripper“) gesichert und der Clip kann geschlossen werden. Nach einer echokardiographischen Kontrolle (Abbildung 20) der erzielten Verkleinerung der Mitralklappenöffnungsfläche, kann der Steerable Guide gelöst und entfernt werden. Falls not- wendig können auch, zur Optimierung des Ergebnisses, mehrere Devices in einer Prozedur implantiert werden. Dabei gilt es eine mögliche iatrogene Mitralklappenstenose zu vermeiden (105). 40 Patienten, Material und Methoden Abbildung 20: Echokardiographische Positionierung des MitraClipTM A : Intraprozedurale Evaluation der MI durch biplane Darstellung der Regurgitation (biplane VC 8 mm [12 mm links, 6 mm rechts]); B: Ausrichtung des geöffneten Clips (*) anhand des Live-MPRs (Multiplanar R econstruction) des 3D-Volumens der Mitralklappe; C: biplane Darstellung des Aufladens der Segel AML (a) und PML (p) auf die Arme des Clips (*). D: Ergebnis nach Platzierung eines Clips (*) mit mini- malster residueller Insuffizienz (Pfeil). (Bilddatensatz mit freundlicher Genehmigung der Kardiologie I, der Universitätsmedizin Mainz). 3.6 Statistische Analyse Die statistische Datenauswertung wurde mit dem Programm IBM SPSS Statistics Version 27 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) erstellt. Da die einzelnen Interventionsgruppen teilweise eine geringe Stichprobenzahl aufwiesen, wurden durchgehend nicht-parametrische Datensätze an- genommen und die Auswertung entsprechend ausgerichtet. Ordinalskalierte und kontinuierli- che Daten wurden mit dem Median, sowie dem 1. und 3. Quartil (25. und 75. Perzentile) an- gegeben. Wohingegen nominalskalierte Daten als absolute Zahl (n) und gültige Prozent (%) dokumentiert wurden. Es wurden stets zwei Betrachtungsweisen angewendet. Einerseits wurde die zeitliche Entwicklung innerhalb der einzelnen Gruppen analysiert. Diese gepaarte Testung wurde mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test durchgeführt. Andererseits wurde zu verschiedenen Zeitpunkten eine Querschnittsanalyse, also eine ungepaarte Testung mit dem Chi-Quadrat-Test geprüft und anschließend über eine Post-hoc Signifikanzanalyse mittels ei- nes Mann-Whitney-U-Tests spezifiziert. Das Signifikanzniveau wurde mit alpha= 0,05 festgelegt, sodass die Nullhypothese bei p <0,05 angenommen und bei p >0,05 abgelehnt wurde. Daraus resultierend wurde ein p-Wert von <0,001 als hochsignifikant eingestuft. Die Tabellen und Grafiken wurden mit IBM SPSS Statistics Version 27 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) und Microsoft Excel 16.9 (Microsoft, Redmond, WA, USA) erarbeitet. 41 Ergebnisse 4 Ergebnisse 4.1 Patienten-Charakteristika und präinterventionelle Daten Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert Basisdaten n=182 n=32 n=22 n=128 0,001 Alter [Jahre] 76 [72; 79] 73 [61; 77,8] 76 [69; 79] 77 [73; 80] ⨎ ⨎ 0,001 Geschlecht männlich 101 (55,5%) 19 (59,4%) 12(54,5%) 70 (54,7%) 0,888 weiblich 81 (44,5%) 13 (40,6%) 10(45,5%) 58 (45,3%) BMI [kg/m2] 22,3 [20; 25] 22,6[19;25,7] 21,7[20;24,1] 22,4 [20; 25] 0,854 BSA [m2] 1,9 [1,7; 2] 1,88[1,7; 2,1] 1,82 [1,7; 2] 1,9 [1,8; 2] 0,533 Log. EuroSCORE I 0,160 18,6[13,6;26] 15[8,7; 26,9] 18,4[14; 22,3] 19,1[14;27,5]⨎ [%] ⨎ 0,063 NYHA 3 [3;4] 3 [2,25; 3] 3 [3; 3] 3 [3;4] ⨎$ I 1 (0,5%) 1 (3%) 0 0 0,012 II 19 (10%) 7 (22%) 3 (14%) 9 (7%) ⨎ 0,001 III 109 (60 %) 20 (63%) 15 (58%) 74 (58%) $ 0,084 IV 53 (30%) 4 (13%) 4 (18%) 45 (35%) DCM Non-ICM 73 (40%) 13 (41%) 9 (41%) 51 (40%) 0,993 ICM 109 (60%) 19 (59%) 13 (59%) 77 (60%) Herzrhythmus Sinusrhythmus 78 (43,1%) 17 (53,1%) 11 (52,4%) 50 (39,1%) 0,235 Vorhofflimmern 103 (56,9%) 15 (46,9%) 10 (47,6%) 78 (60,9%) Vorerkrankungen n=182 n=32 n=22 n=128 aHT 154 (84,6%) 24 (75,0%) 19 (86,4%) 111 (86,7%) 0,252 Diabetes mellitus 50 (27,8%) 8 (25,0%) 6 (27,3%) 36 (28,1%) 0,986 KHK 105 (57,7%) 16 (50,0%) 13 (59,1%) 76 (59,4%) 0,624 - frühere PCI 79 (44,1%) 21 (65,6%) 11 (50,0%) 47 (36,7%) ⨎ 0,002 ⨎ <0,001 - frühere ACB-OP 28 (15,5%) 4 (12,5%) 4 (18,2%) 20 (15,6%) 0,868 - früherer AMI 70 (38,9%) 11 (34,4%) 6 (27,3%) 53 (41,4%) 0,483 Vorhofflimmern 125 (69,1%) 18 (56,3%) 14 (63,6%) 93 (72,7%) 0,197 ICD/HSM 60 (33,1%) 10 (31,3%) 9 (40,9%) 41 (32,0%) 0,713 pAVK 49 (27,2%) 8 (25,0%) 2 (9,1%) 39 (30,5%) 0,114 Apoplexie 17 (9,4%) 5 (15,6%) 3 (13,6%) 9 (7,0%) 0,228 pHT 58 (34,1%) 12 (37,5%) 8 (36,4%) 38 (29,7%) 0,302 COPD 40 (22,1%) 9 (28,1%) 4 (18,2%) 27 (21,1%) 0,566 Niereninsuffizienz 71 (39,2%) 7 (21,9%) 8 (36,4%) 56 (43,8%) 0,092 Vormedikation n=182 n=32 n=22 n=128 p-Wert TAH 140 (76,9%) 23 (71,9%) 19 (86,4%) 98 (76,6%) 0,455 OAK 125 (68,7%) 17 (53,1%) 18 (81,8%) 90 (70,3%) 0,063 ACEI/ ARB 145 (79,7%) 25 (78,1%) 14 (63,6%) 106 (82,8%) 0,115 Betablocker 150 (82,4%) 27 (84,4%) 16 (72,7%) 107(83,6%) 0,442 MRA 77 (42,3%) 16 (50,0%) 11 (50,0%) 50 (39,1%) 0,394 Schleifendiuretikum 155 (85,2%) 28 (87,5%) 21 (95,5%) 106 (82,8%) 0,281 Herzglykosid 19 (10,4%) 3 (9,4%) 2 (9,1%) 14 (10,9%) 0,944 Statin 95 (52,2%) 15 (46,9%) 10 (45,5%) 70 (54,7%) 0,582 PPI 136 (74,7%) 22 (68,8%) 19 (86,4%) 95 (74,2%) 0,333 42 Ergebnisse Vitien Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert TI-Graduierung n=136 n=24 n=17 n=95 2 [1;2] 2 [1;2] 2 [1;3] 1 [1;2] $ 0 15 (11%) 1 (4%) 0 14 (15%) 0,015 $ I 48 (35%) 6 (25%) 5 (30%) 37 (38%) 0,025 II 43 (31%) 14 (58%) 5 (30%) 24 (25%) III 30 (23%) 3 (13%) 7 (40%) 20 (22%) MI-Graduierung n=159 n=24 n=16 n=119 3 [2;3] 3 [2,5;3] 3 [2;3] † 3 [2;3] $ 0 0 0 0 0 0,093 † I 0 0 0 0 0,091 $ II 51 (32%) 7 (29%) 9 (56%) 35 (29%) 0,032 III 108 (68%) 17 (71%) 7 (44%) 84 (71%) Tabelle 6: Basisdaten der Gesamtpopulation Dargestellt sind die präinterventionellen Basisdaten der Gesamtpopulation, sowie der einzelnen Inter- ventionsgruppen. ACEI (Angiotensin-converting Enzym- Inhibitor); ACB-OP (Aortokoronare Bypass-OP); aHT (arterielle Hypertonie); AMI (Myokardinfarkt); ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker); BMI (Body Mass Index); BSA (Body Surface Area); COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung); DCM (Dilatative Kardiomyopa- thie); HSM (Herzschrittmacher); ICD (implantierbarer cardioverter Defibrillator); ICM (Ischämische Kar- diomyopathie); KHK (koronare Herzkrankheit); MI (Mitralklappeninsuffizienz); MRA (Mineralokortikoid- Rezeptor-Antagonist); non-ICM (nicht-ischämische Kardiomyopathie); NYHA (New York Heart Associ- ation); OAK (orale antikoagulatorische Therapie); pAVK (peripher arterielle Verschlusskrankheit); PCI (Percutaneous Coronary Intervention); pHT (pulmonale Hypertonie: echokardiographisch gemessener, systolischer, pulmonalarterieller Druck von >55 mmHg); PPI (Protonenpumpen-Inhibitor); TAH (Throm- bozyten-Aggregationshemmer) inklusive Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor oder ei- ner Kombination dieser; TI (Trikuspidalklappeninsuffizienz: Die Graduierung erfolgte nach dem alten, dann gültigen Graduierungsystem [Grad 1-3 ]. Kontinuierliche Variablen sind dargestellt mit Median und Interquartilsabstand [25.;75. Perzentile] und kategoriale Variablen als absolute Zahl in Prozent (%), bzw. Median und Interquartilsabstand. Die Post-Hoc Signifikanzanalyse: ⨎ und † ist jeweils versus CMCS und $ versus COMBO gezeigt. In die retrospektive Studie wurden insgesamt 182 Patienten, die im Rahmen einer funktionel- len Mitralklappeninsuffizienz, im Zeitraum von 2015 bis 2018 eine interventionelle Therapie erhalten hatten, eingeschlossen. Entsprechend der durchgeführten kathetergestützen Thera- pie erfolgte die Einteilung in drei Gruppen, sodass die Monotherapie mit dem Carillon Mitral Contour System® (CMCS; n=32) der Monotherapie mit dem MitraClipTM-System (M-TEER; n=128) und der Kombinationstherapie (COMBO; n=22), bestehend aus der Implantation eines MitraClipTM und eines Carillon Mitral Contour Systems®, gegenübergestellt wurde. Die Basis- daten dieser genannten Gruppen sind in Tabelle 6 aufgeführt. Der logistische EuroSCORE I und damit das perioperative Mortalitätsrisiko war in der Gesamt- gruppe war mit 18,6% [13,6;26,4] deutlich erhöht. Hier wies die CMCS-Gruppe gegenüber der M-TEER-Gruppe ein geringeres Risiko auf, welches allerdings nicht statistisch signifikant war, sondern nur eine Tendenz aufzeigte (CMCS: 15% [8,7; 26,9]) versus M-TEER 19,1% [14,1; 27,5], p=0,063). Das Alter der Patienten über alle Gruppen betrug im Median 76 Jahre ([72; 79]), wobei der jüngste Patient zum Zeitpunkt der Intervention 38 Jahre und der älteste 90 Jahre alt war. Die M-TEER-Gruppe wies ein signifikant höheres Alter auf als die CMCS- Gruppe (M-TEER 77Jahre [73; 80] versus CMCS 73 Jahre [61; 77,8]; p <0,001). 43 Ergebnisse Der Anteil von Frauen und Männern im Gesamtkollektiv war etwa gleich verteilt mit 44,5% Frauen und 55,5 % Männern. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant. Der Body-Mass-Index war im Median mit 22,3 kg/m2 ([20; 25]) beziffert. Ein Patient wies Un- tergewicht mit einem Body-Mass-Index von 15,15 kg/m2 auf und 15 Patienten hatten mit einem BMI > 30kg/m2 eine Adipositas, wobei der maximale BMI bei 40,68kg/m2 lag. Das kardiovaskuläre Risikoprofil war bei 50 Patienten mit einem Diabetes mellitus (27,8%) und bei 154 Patienten (84,6%) mit einer arteriellen Hypertonie zu beziffern, dazu war eine Adipo- sitas bei 15 Patienten zu sehen. Eine Hyperlipidämie konnte auf Grund größtenteils fehlender Daten nicht erhoben werden. Die CMCS-Gruppe wies eine signifikant höhere Zahl an vorheri- gen perkutanen Koronarinterventionen bei einer koronaren Herzkrankheit auf als die M-TEER- Gruppe (CMCS n=21 (65,5%) versus M-TEER n=47 (36,7%); p < 0,001). Bei 103 Patienten bestand vor der Intervention Vorhofflimmern (57%) und bei 78 Patienten Sinusrhythmus (43%). Es waren 60 Patienten (33%) mit einem ICD oder einem Herzschritt- macher versorgt. Die Dauermedikation, dargestellt in Abbildung 21, entsprach den zum Erhebungszeitpunkt gel- tenden Leitlinien des ESC von 2016 zur medikamentösen Therapie der chronischen Herzin- suffizienz. Sie setzte sich aus einem ACE-Inhibitor (ACEI), einem Betablocker und einem Mi- neralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) zusammen und wurde teils erweitert um eine symptomatische Therapie mittels eines Schleifendiuretikums (106). Abbildung 21: Dauermedikation der Gesamtpopulation ACEI (Angiotensin-converting Enzym- Inhibitor); ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker); TAH (Thrombozyten-Aggregationshemmer: Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor oder eine Kombination dieser); OAK (orale antikoagulatorische Therapie); MRA (Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist); PPI (Protonenpumpen-Inhibitor). 44 Ergebnisse Eine antithrombozytäre Therapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer (TAH), fand sich bei 140 Patienten (76,9%) und eine orale, antikoagulatorische Therapie (OAK) bei 125 Patienten (68,7%). Während bei der erstgenannten keine Unterschiede innerhalb der 3 Inter- ventionsgruppen zu verzeichnen war, zeigte sich bei der zweitgenannten Therapie eine signi- fikant niedrigere Patientenzahl mit einer antikoagulatorischen Therapie in der Gruppe mit der Carillon-Monotherapie (53,1%; n=17), was mit einer niedrigeren Prävalenz von Vorhofflim- mern in dieser Gruppe korrelierte. Nach NYHA-Klassifikation (Abschnitt 3.3.2) konnte präinterventionell folgende Verteilung des Schweregrades der Herzinsuffizienz verzeichnet werden: NYHA I lag bei einem Patienten (0,5%), NYHA II bei 19 Patienten (10%), NYHA III bei 109 Patienten (60%) und NYHA IV bei 53 Patienten (29,5%) vor (Abbildung 22). Der Median der Verteilung der NYHA-Klassifikation lag in allen Interventionsgruppen bei 3, wobei die M-TEER-Gruppe eine signifikant höhere NYHA-Klassifikation als die CMCS-Gruppe zeigte (M-TEER NYHA 3 [3;4]) versus CMCS NYHA 3 [2,25;3]; p< 0,001). Sie wies zudem mehr Fälle einer dekompensierten Herzinsuffizi- enz im Vergleich zur CMCS- und zur COMBO-Gruppe auf (M-TEER NYHA IV: 45 Patienten (35%) versus 4 Patienten (18%) in der COMBO-Gruppe und versus 4 Patienten (13%) in der CMCS-Gruppe). Abbildung 22: Präinterventionelle Einschätzung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz anhand der NYHA-Klassifikation Betrachtet werden: die gesamte Interventionsgruppe (Gesamt); die CMCS-Gruppe; die COMBO- Gruppe (CMCS & MitraClip) und die M-TEER-Gruppe. 45 Ergebnisse Während sich bei 109 Patienten (60%) eine ischämische Genese der SMI skizzieren ließ, wie- sen 73 Patienten (40%) eine nicht-ischämische Ätiologie auf (Abbildung 23). Abbildung 23: Ätiologische Einteilung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz Die Einteilung erfolgte ätiologisch in eine ischämische (ICM) und eine nicht-ischämische (non-ICM) Genese der dilatativen Kardiomyopathie. Wie in Abbildung 24 zu sehen ist, wiesen präinterventionell über alle Gruppen betrachtet 51 Patienten (32%) eine mittelgradige und 108 Patienten (68%) eine hochgradige, symptomati- sche Mitralklappeninsuffizienz auf (n=159). Vor Implantation fanden sich in der CMCS-Gruppe 7 Patienten (29%) mit einer mittelgradigen und 17 Patienten (71%) mit einer hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz. Im Vergleich zur CMCS-Gruppe (n=17 (71%, p=0,091) verzeichnete die M-TEER- Gruppe (n=84 (71%, p=0,091) denselben und die COMBO-Gruppe (n=7 (44%) einen signifikant niedrigeren Anteil hochgradiger Mitralklappeninsuffizienzen (p=0,032). Abbildung 24: Verteilung der präinterventionellen Graduierung der Mitralklappeninsuffizienz Dargestellt ist die Verteilung der präinterventionellen Graduierung der Mitralklappeninsuffizienz der Gesamtpopulation, sowie der einzelnen Interventionsgruppen. 46 Ergebnisse Bei 89% der Patienten bestand präinterventionell zusätzlich eine Trikuspidalklappeninsuffizi- enz (n=136). Auffällig war hier eine signifikant höhere Zahl mittel- und vor allem höhergradiger Trikuspidalklappeninsuffizienzen in der COMBO-Gruppe (30% und 40%) gegenüber der M- TEER-Gruppe (25% und 22%), wie in Abbildung 25 veranschaulicht wird (p=0,025). Abbildung 25: Verteilung der Graduierung der Trikuspidalklappeninsuffizienz Dargestellt ist die Verteilung der Graduierung der Trikuspidalklappeninsuffizienz der Gesamtpopulation (n=136), sowie der einzelnen Interventionsgruppen nach der älteren, noch gültigen Graduierung (Grad 1-3). 47 Ergebnisse 4.1.1 Veränderung des Schweregrades der Herzinsuffizienz Die Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz anhand der NYHA- Klassifikation zeigen Tabelle 7 und Abbildung 26. Prä- Post- 30-Tage 1-Jahres p-Wert interventionell interventionell Follow-up Follow-up CMCS n=32 n=17 n=5 NYHA 3 [2,25;3] 2 [2;3] # 2 [1;2,5] ‡ 2 [2;3] ‡‡ I 1 (3,1%) 2 (6,3%) 6 (35,3%) 0 # <0,001 II 7 (21,9%) 19 (59,4%) 7 (41,2%) 3 (60%) ‡ 0,003 III 20 (62,5%) 10 (31,3%) 4 (9,4%) 2 (40%) ‡‡ 0,102 IV 4 (12,5%) 1 (3,1%) 0 0 COMBO n=22 n=13 n=4 NYHA 3 [3;3] 3 [2;3] # 2 [1;2] ‡ 2 [2;2,75] ‡‡ I 0 0 4 (30,8%) 0 # 0,046 II 3 (13,6%) 7 (31,8%) 8 61,5%) 3 (75%) ‡ 0,001 III 15 (58,2%) 15 (68,2%) 1 (7,7%) 1 (25%) ‡‡ 0,102 IV 4 (18,2%) 0 0 0 M-TEER n=128 n=84 n=46 NYHA 3 [3;4] 3 [3;3] # 2 [2;3] ‡ 2 [2;3] ‡‡ I 0 1 (0,8%) 10 (12,5%) 9 (19,6%) # <0,001 II 9 (7,0%) 12 (9,4%) 49 (57,5%) 22 (47,8%) ‡ <0,001 III 74 (57,8%) 111 86,7%) 20 (23,8%) 14 (30,4%) ‡‡ <0,001 IV 45 (35,2%) 4 (3,1%) 5 (6,3%) 1 (2,2%) Tabelle 7: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klas- sifikation im Zeitverlauf Dargestellt ist die Verteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassi- fikation prä- und postinterventionell (inklusive 30-Tage- und 1-Jahres Follow-up) aufgeteilt nach Inter- ventionsgruppen. Die Signifikanzanalyse (#, ‡, und ‡‡) erfolgte jeweils versus den präinterventionellen Datensatz. Die CMCS-Gruppe wies sowohl postinterventionell (3 [2,25;3] versus 2 [2;3], p < 0,001) als auch im 30- Tage Follow-up (3 [2,25;3] versus 2 [1;2,5], p= 0,003) eine signifikante Reduktion des Schweregrades der Herzinsuffizienz auf. Ein Jahr postinterventionell zeigte sich bei stabi- lem Median eine Verschlechterung (n=5, 2 [2;3]). Die COMBO-Gruppe zeigte ebenfalls post- interventionell (3 [3;3] versus 2 [2;3], p = 0,046) und im 30-Tage Follow-up (3 [3;3] versus 2 [1;2], p = 0,001) eine signifikante Reduktion der NYHA, die sich zum Ein-Jahres Follow-up nicht mehr registrieren ließ (n=4, 3 [3;3] versus 2 [2;2,75], p < 0,102). Die M-TEER-Gruppe verzeichnete zu allen drei Zeitpunkten eine signifikante, anhaltende Reduzierung des Schwe- regrades der Herzinsuffizienz (postinterventionell: n=128, 3 [3;4] versus 3 [3;3], p < 0,001; 30- Tage: n=84, 3 [3;4] versus 2 [2;3], p < 0,001; 1-Jahr: n=46, 3 [3;4] versus 2 [2;3], p < 0,001). 48 Ergebnisse Abbildung 26: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA- Klassifikation im Zeitverlauf Dargestellt ist die Verteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassi- fikation prä- und postinterventionell (inklusive 30-Tage- und 1-Jahres Follow-up) aufgeteilt nach Inter- ventionsgruppen. Betrachtet man die Interventionsgruppen nebeneinander (Tabelle 8 und Abbildung 27) zeich- neten sich bereits präinterventionell signifikant weniger Fälle einer höhergradigen NYHA-Klas- sifikation in der CMCS-Gruppe im Vergleich zur M-TEER-Gruppe ab (3 [2,25; 3] versus 3 [3;4], p=0,001). Postinterventionell waren in der CMCS-Gruppe signifikant weniger Patienten von einer höhergradigen Herzinsuffizienz betroffen als in der COMBO-Gruppe (2 [2; 3] versus 3 [2; 3], p=0,019) und der M-TEER-Gruppe (2 [2; 3] versus 3 [3; 3], p<0,001). Die M-TEER-Gruppe zeigte hier unter den drei Gruppen die höchste NYHA-Klassifizierung, allerdings hatte sie auch bereits präinterventionell mehr höhergradig herzinsuffiziente Patienten vorzuweisen als die beiden anderen Gruppen. 49 Ergebnisse Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert Präinterventionell n=182 n=32 n=22 n=128 NYHA 3 [3;4] 3 [2,25; 3] 3 [3; 3] 3 [3; 4] ⨎$ I 1 (0,5%) 1 (3,1%) 0 0 0,002 II 19 (10,5%) 7 (21,9%) 3 (13,6%) 9 (7,0%) ⨎ 0,001 III 109 (60 %) 20 (62,5%) 15 (58,2%) 74 (57,8%) $ 0,084 IV 53 (29%) 4 (12,5%) 4 (18,2,6%) 45 (35,2%) Postinterventionell n=182 n=32 n=22 n=128 p-Wert NYHA 3 [3;3] 2 [2; 3] 3 [2; 3] † 3 [3; 3] ⨎$ < 0,001 I 3 (2%) 2 (6,3%) 0 1 (0,8%) † 0,019 II 38 (20%) 19 (59,4%) 7 (31,8%) 12 (9,4%) ⨎ < 0,001 III 136 (75%) 10 (31,3%) 15 (68,2%) 111 86,7%) $ 0,006 IV 5 (3%) 1 (3,1%) 0 4 (3,1%) 30-Tage Follow-up n=114 n=17 n=13 n=84 NYHA 2 [2;3] 2 [1; 2,5] 2 [1; 2] 2 [2; 3] ⨎$ I 20 (18%) 6 (35%) 4 (30,8%) 10 (12%) 0,038 II 61 (56%) 7 (41%) 8 61,5%) 49 (58%) ⨎ 0,084 III 25 (22 %) 4 (9%) 1 (7,7%) 20 (24%) $ 0,030 IV 5 (5%) 0 0 5 (6%) 1-Jahres Follow-up n=55 n=5 n=4 n=46 p-Wert NYHA 2 [2;3] 2 [2; 3] 2 [2; 2,75] 2 [2; 3] I 9 (16,4%) 0 0 9 (19,6%) II 28 (51%) 3 (60%) 3 (75%) 22 (47,8%) 0,752 III 17 (31 %) 2 (40%) 1 (25%) 14 (30,4%) IV 1 (2%) 0 0 1 (2,2%) Tabelle 8: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klas- sifikation im Gruppenvergleich Dargestellt ist die Verteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassi- fikation zu verschiedenen Zeitpunkten (prä-, postinterventionell, 30-Tage- und Ein-Jahres Follow-up), jeweils aufgeteilt nach Interventionsgruppen. Die Post-Hoc Signifikanzanalyse: ⨎ und † ist jeweils versus CMCS und $ versus COMBO angegeben. Zum 30-Tage Follow-up traten in der M-TEER-Gruppe weiterhin mehr Fälle mittel- bis höher- gradiger symptomatischer Herzinsuffizienzen auf als in der CMCS-Gruppe (2 [2; 3] versus 2 [1; 2,5], p=0,084) und sogar signifikant mehr als in der COMBO- Gruppe (2 [2; 3] versus 2 [1; 2], p=0,030), wenngleich sich die präinterventionellen Ausgangswerte deutlich verbessert hat- ten. Im Ein-Jahres Follow-up imponierte nunmehr kein signifikanter Unterschied zwischen den Interventionsgruppen. Der Median der NYHA lag über alle Gruppen betrachtet bei 2 [2; 3], wobei die CMCS- und die COMBO-Gruppe eine deutlich geringer Stichprobenzahl vorzuwei- sen hatte (n=5 und n=4). 50 Ergebnisse Abbildung 27: Veränderung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassifikation im Gruppenvergleich Dargestellt ist die Verteilung des Schweregrades der chronischen Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassi- fikation zu verschiedenen Zeitpunkten (prä-, postinterventionell, 30-Tage- und Ein-Jahres Follow-up), der Interventionsgruppen nebeneinander. 4.1.2 Peri- und postinterventionelle Veränderung des BNP Zur Evaluation einer möglichen Verbesserung einer bestehenden kardialen Volumenbelastung wurde das BNP als laborchemischer Parameter herangezogen. Die Grenzwerte und eine de- taillierte Ausführung befinden sich in Abschnitt 3.3.4. In der hier folgenden Tabelle 9 und in Abbildung 28 ist der zeitliche Verlauf der Veränderung des BNP, jeweils nach Interventions- gruppe separiert, dargestellt. In der CMCS-Gruppe war eine signifikante Reduktion des BNP von prä- zu postinterventionell zu verzeichnen (n=14, 363,5ng/l [226; 590] versus 317ng/l [198; 1413], p=0,017). Das Ein-Jahres Follow-up zeigte ebenfalls eine Verminderung des BNP im Vergleich zur Basismessung (n=7, 257ng/l [165; 757]). Die COMBO-Gruppe zeigte im zeitli- chen Verlauf keine signifikante Änderung des BNP. In der M-TEER-Gruppe war im Ein-Jahres Follow-up eine signifikante Verbesserung des BNP zu sehen (n=34, 494,5ng/l [278;1085] ver- sus 308,5ng/l [184; 489], p=0,008). 51 Ergebnisse Prä- Post- 30-Tage 1-Jahres p-Wert interventionell interventionell Follow-up Follow-up CMCS n=14 n=12 n=7 # 363,5 315# 418,5‡ 0,017 257‡‡ BNP [ng/l] ‡ 0,583 [226; 590] [129; 414] [115; 1411] [165; 757] ‡‡ 0,866 COMBO n=14 n=12 n=6 # 0,414 258,5 317# 274,5‡ 491‡‡ BNP [ng/l] ‡ 0,158 [190; 539] [198; 1413] [198; 882] [214; 667] ‡‡ 0,686 M-TEER n=102 n=65 n=34 # 494,5 526# 0,386 502‡ 308,5‡‡ BNP [ng/l] ‡ 0,262 [278;1085] [307; 1039] [297; 970] [184; 489] ‡‡ 0,008 Tabelle 9: Veränderung des BNP im Zeitverlauf Dargestellt sind die BNP-Werte der einzelnen Interventionsgruppen im Zeitverlauf. Die Signifikanzana- lyse (#, ‡, und ‡‡) erfolgte jeweils versus den präinterventionellen Datensatz. Abbildung 28: Veränderung des BNP im Zeitverlauf Dargestellt ist die Veränderung des BNP der einzelnen Interventionsgruppen von präinterventionell bis zum 30-Tage (links) und zum 1-Jahres Follow-up (rechts). In der Betrachtung der Interventionsgruppen untereinander (Tabelle 10) wurden keine signifi- kanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu den genannten Zeitpunkten gesehen. Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert Präinterventionell n=155 n=18 n=19 n=111 484 364 283 484 BNP [ng/l] 0,131 [267; 1082] [207; 726] [195; 1211] [272; 1081] Postinterventionell n=149 n=22 n=16 n=111 506 359 471 521 BNP [ng/l] 0,177 [271; 1002] [134; 778] [210; 1296] [307; 1030] 30-Tage Follow-up n=105 n=17 n=14 n=74 470 389 387 497 BNP [ng/l] 0,348 [272; 953] [127; 687] [205; 1119] [293; 953] 1-Jahres Follow-up n=58 n=11 n=7 n=40 289 204 509 300 BNP [ng/l] 0,277 [179; 574] [121; 678] [260; 767] [185; 467] Tabelle 10: Veränderung des BNP im Gruppenvergleich Dargestellt sind die BNP-Werte der Interventionsgruppen nebeneinander zu verschiedenen Zeitpunk- ten. 52 Ergebnisse 4.1.3 Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke Die 6-Minuten-Gehstrecke, erfasst zur Messung einer möglichen Verbesserung der körperli- chen Belastbarkeit, ist in der folgenden Tabelle 11 dargestellt. Prä- Post- 30-Tage 1-Jahres p-Wert interventionell interventionell Follow-up Follow-up CMCS n=6 n=7 n=2 # 0,833 6-Minuten- 347 347# 350‡ 464‡‡ ‡ 0,612 Gehtest [m] [309; 434] [323; 413] [230; 400] [321; 394] ‡‡ 0,180 COMBO n=7 n=7 n=3 # 0,043 6-Minuten- 375 285# 409‡ 408‡‡ ‡ 0,293 Gehtest [m] [250; 500] [250; 485] [310; 450] [280; 410] ‡‡ 1,000 M-TEER n=4 n=4 n=3 # 0,180 6-Minuten- 337,5 337,5# 363‡ 425‡‡ ‡ 0,109 Gehtest [m] [299; 425] [263; 403] [275; 443] [340; 490] ‡‡ 0,109 Tabelle 11: Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest im Zeitverlauf Dargestellt ist die Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten Gehtest der Interventionsgruppen im Zeit- verlauf. Die Signifikanzanalyse (#, ‡, und ‡‡) erfolgte jeweils versus den präinterventionellen Datensatz. Die drei Interventionsgruppen konnten jeweils numerisch eine leichte Verbesserung der Leis- tung im 6-Minuten-Gehtest bis zum Ein-Jahres Follow-up verzeichnen, bei einer allerdings niedrigen Fallzahl. Signifikant war im Vergleich zur Basismessung der Abfall der Gehstrecke in der COMBO-Gruppe zum 30dFU (375m [250; 500] versus 285m [250; 485], p=0,043). Im Gruppenvergleich (Tabelle 12) konnte in den drei Gruppen bei ähnlichen präinterventionel- len Werten im Ein-Jahres Follow-up leichte Steigerungen der Gehstrecke registriert werden. Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert Präinterventionell n=30 n=11 n=10 n=9 6-Minuten-Gehtest 325 323 302,5 350 0,998 [m] [272,5; 402] [290; 405] [261; 463] [271; 381] Postinterventionell n=34 n=12 n=10 n=13 6-Minuten-Gehtest 339 379 302,5 251⨎ 0,060 [m] [250; 403] [331; 430] [261; 463] [238; 351] ⨎ 0,110 30-Tage Follow-up n=53 n=11 n=10 n=32 350 6-Minuten-Gehtest 390 404,5 350 [262,5; 0,731 [m] [230; 466 [238; 441] [279; 400] 429,5] 1-Jahres Follow-up n=23 n=4 n=3 n=16 6-Minuten-Gehtest 380 386,5 408 372,5 0,926 [m] [335; 450] [274; 482] [280; 410] [336; 454] Tabelle 12: Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest im Gruppenvergleich Die Post-Hoc Signifikanzanalyse: ⨎ ist versus CMCS gezeigt. 53 Ergebnisse 4.2 Veränderung echokardiographischer Parameter 4.2.1 Veränderung der systolischen linksventrikulären Funktion Prä- 1-Jahres 30-Tage Follow-up p-Wert interventionell Follow-up CMCS n=12 n=12 ‡ 0,002 LVEF [%] 28,6 [17,4; 40,3] 40,1 [26,6; 54,5] ‡ 37,7 [22; 61,7] ‡‡ ‡‡ 0,005 ‡ 0,004 LVSVtot [ml] 42 [16; 54,9] 63,4 [37,5; 87,8] ‡ 60 [43; 74,9] ‡‡ ‡‡ 0,023 * LVSVeff [ml] 32,2 [27,3; 51,5] 28 [16,9; 44,2] * * COMBO n=12 n=5 ‡ 0,084 LVEF [%] 27,7 [23,5; 39,5] 18,8 [15,9; 30,2] ‡ 22,8[9,6; 49,2] * ‡ 0,050 LVSVtot [ml] 54,3 [38,3; 65] 36,6 [29; 49,7] ‡ 39,7[16; 46,9] * ‡ 0,273 LVSVeff [ml] 50,2 [43,1; 63,7] 42,6 [27,7; 59,7] ‡ * * M-TEER n=64 n=41 ‡ 0,205 LVEF [%] 32[25,5; 41] 32,6[25,9; 43,1] ‡ 35,8[28,5; 45,3] ‡‡ ‡‡ 0,148 ‡ 0,841 LVSVtot [ml] 44,7[34; 56,7] 45,5[31,6; 60,7] ‡ 44,4[30,6; 49] ‡‡ ‡‡ 0,480 ‡ 0,241 LVSVeff [ml] 46,1[25,7; 65,4] 45,7[29,4; 57,7] ‡ 46,4 [37,7; 53,5] ‡‡ ‡‡ 0,875 Tabelle 13: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung der sys- tolischen, linksventrikulären Funktion im Zeitverlauf LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion), LVOT (linksventrikulärer Ausflusstrakt), LVSV (linksventriku- läres Schlagvolumen). Die Werte sind jeweils als Median mit [25.;75. Perzentile] angegeben. Die Signi- fikanzanalyse (#, ‡, und ‡‡) erfolgte jeweils versus den präinterventionellen Datensatz. n= Stichproben- zahl; *= kein p-Wert angegeben, da Stichprobe zu gering (n<5). Wie in Tabelle 13 und Abbildung 29 zu sehen ist, präsentierten die Patienten der CMCS-Po- pulation sowohl im 30-Tage- als auch im Ein-Jahres Follow-up eine Verbesserung der LVEF (präinterventionell: n=12, 28,6% [17,4; 40,3] versus 30dFU: 40,1% [26,6; 54,5], p=0,002; sowie versus 1YFU: 37,7% [22; 61,7], p=0,005) und des totalen Schlagvolumens (präinterventionell: n=12, 42ml [16; 54,9] versus 30dFU: 63,4ml [37,5; 87,8], p=0,004; sowie versus 1YFU: 60ml [43; 74,9], p=0,023). Dahingegen wies die COMBO-Gruppe zu beiden postinterventionellen Beobachtungszeit- punkten numerisch eine tendenzielle Aggravation der bereits präinterventionell niedrigen LVEF (n=12, 27,7% [23,5; 39,5] versus 30-Tage: 18,8% [15,9; 30,2], p=0,084, sowie Ein-Jahr: n=5, 22,8% [9,6; 49,2]) und des totalen Schlagvolumens auf (n=12, 54,3ml [38,3; 65] versus 30-Tage: 36,6ml [29; 49,7], p=0,050; sowie versus Ein-Jahr: n=5, 39,7ml [16; 46,9]). In der M-TEER-Population konnte keine Veränderung der linksventrikulären Funktion detek- tiert werden. 54 Ergebnisse Abbildung 29: Veränderung der LVEF und des totalen Schlagvolumens Dargestellt ist die Veränderung der LVEF von präinterventionell zum 30-Tage Follow-up (A), sowie zu einem Jahr (B). Darunter ist die Veränderung des totalen Schlagvolumens von präinterventionell zum 30-Tage Follow-up (C) und zum 1-Jahres Follow-up (D) abgebildet. Die Gesamtpopulation wies zum Interventionszeitpunkt im Median eine linksventrikuläre Ejek- tionsfraktion (LVEF) von 29,7% [25,9; 41,8] auf, wobei sie in der COMBO- und der CMCS- Gruppe am niedrigsten (27,7% [22,7; 40,4]; 26,5% [16,2; 36,7]) und in der M-TEER-Gruppe am höchsten war (30,6% [25,50; 41,8]). Dies entsprach einer mittel- bis hochgradig reduzier- ten Auswurfleistung. In der Betrachtung der Interventionsgruppen nebeneinander (Tabelle 14) verzeichnete die COMBO-Gruppe im 30-Tage Follow-up eine stärker eingeschränkte Ejekti- onsfraktion als die CMCS- und die M-TEER-Population (LVEF COMBO 18,8% [15,6; 38,6] versus LVEF CMCS 33,8% [26,4; 52,2], p=0,008; sowie versus LVEF M-TEER 32,4% [25,8; 43,1], p=0,006). Zudem war das totale Schlagvolumen im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen ebenfalls reduziert (COMBO: 32,5ml [27,5; 48,7] versus CMCS: 61,4ml [37; 89,2], p=0,003; sowie versus M-TEER: 45,33ml [31,1; 57,9]). Im Ein-Jahres Follow-up hatte die M-TEER- Population das größte effektive Vorwärtsschlag- volumen (46,4ml [37,7; 53,5] versus CMCS: 24,9ml [19; 113,6], p=0,039; sowie versus COMBO: 22,6ml [16,7; 22,3], p=0,023), während die linksventrikulären Volumina vergleichbar waren. 55 Ergebnisse p- Gesamt CMCS COMBO M-TEER Wert Präinter- n=102 n=23 n=14 n=102 ventionell 0,039 LVEF [%] 29,7[25,9; 41,8] 26,5[16,2; 36,7] 27,7[22,7; 40,4] 30,6[25,5;41,8] ⨎ ⨎0,015 LVSVtot 42,6[32; 56] 42,5[25,2; 56,5] 50,9[34,8; 60,7] 42[32,8; 55,4] 0,530 [ml] LVSVeff 39[28,2; 51,7] 32,2[27,3;51,5] 50[40,8; 59,3] 37,3[27,4;51,8] 0,295 [ml] n=159 n=23 n=15 n=102 LVEDD 57,7[52,3;64,3] 56[51,83;66,67] 61,5[57,6;69,5] 56,7[51,8;63,5] 0,155 [mm] LVESD 0,089 50,7[44; 58,7] 49,7[45,2; 57,5] 58[49,5; 63,5] † 50,3[43,7;57,7] [mm] † 0,130 LVEDV BP 135,2[98; 183] 138,7[105,7;193] 176,6[99,7;231,7] 127,3[97,2;176,3] 0,147 [ml] LVEDV- 0,018 Index 72,2[55,1; 93] 81[67,2; 97,8] 104,1[70,3; 131] 68,7[51,9;87,9] ⨎$ ⨎ 0,067 [ml/m2] $ 0,018 LVESV BP 88,9[61,7;135,4] 96,3[76,4;154,7] 102,7[72,1;184,3] 86,3[61,2; 130] 0,103 [ml] LVESV- 0,026 Index 47[36,5; 68,4] 55,5[44,5; 81,8] 67,7[43,8; 107,6] 42,8[34,5;63,5] ⨎$ ⨎ 0,048 [ml/m2] $ 0,037 30-Tage n=69 n=15 n=16 n=69 Follow-up 0,007 LVEF [%] 32[25,8; 43,1] 33,8[26,4; 52,2] 18,8[15,6; 38,6] † 32,4[25,8; 43,1] $ † 0,008 $ 0,006 0,006 LVSVtot 44,4[31,1; 57,9] 61,4[37; 89,2] 32,5[27,5; 48,7] † 45,33[31,1;57,9]⨎ † 0,003 [ml] ⨎ 0,023 LVSVeff 34,3[26,6; 54,4] 28[16,9; 44,2] 29[20,6; 54,4] 45,56[27,8; 56,9] 0,264 [ml] 1-Jahres n=43 n=14 n=7 n=43 Follow-up LVEF [%] 36[29; 45] 37,7[20,3; 61,6] 26,4[12,1; 45,9] 36,9[29; 45] 0,471 LVSVtot 46,5[30,8; 60] 55,2[32,3; 69,7] 40,3[16,6; 52,3] 46,4[30,4; 59,7] 0,247 [ml] LVSVeff 0,020 41,3[26,8; 49,6] 24,9[19; 113,6] 22,6[16,7; 22,3] 46,4 [37,7;53,5] ⨎ [ml] ⨎ 0,039 Tabelle 14: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung der sys- tolischen, linksventrikulären Funktion im Gruppenvergleich BP (biplan), LVEDD (linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser), LVEDV (linksventrikuläres end- diastolisches Volumen), LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion), LVESD (linksventrikulärer endsys- tolischer Durchmesser), LVESV (linksventrikuläres endsystolisches Volumen), LVOT (linksventrikulärer Ausflusstrakt), LVSV (linksventrikuläres Schlagvolumen), Index (indexiert auf die Körperoberfläche). Die Werte sind jeweils als Median mit [25.;75. Perzentile] angegeben. Die Post-hoc Signifikanzanalyse (†, ⨎) erfolgte jeweils versus die CMCS-Gruppe und ($) gegen die COMBO-Gruppe. n= Stichprobenzahl. 56 Ergebnisse 4.2.2 Veränderung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz Zur Evaluation der Veränderung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz wurden (semi-) quantitative echokardiographische Parameter wie die VC, die EROA und das Regur- gitationsvolumen erhoben. Diese sind in Tabelle 15 angegeben. Prä- 30-Tage 1-Jahres p-Wert interventionell Follow-up Follow-up CMCS n=17 n=12 MI-Graduierung 3 [2;3] 2 [1;2] ‡ 2 [1;2,75] ‡‡ ‡ 0,002 0 0 3 (17%) 2 (17%) ‡‡ 0,058 I 0 4 (25%) 2 (17%) II 5 (31%) 7 (41%) 5 (41%) III 11 (69%) 3 (17%) 3 (25%) ‡ ‡ ‡‡ < 0,001 VC 3CV [cm] 0,72 [0,65; 0,78] 0,36 [0,2; 0,53] 0,47 [0,19; 0,68] ‡‡ 0,041 ‡ ‡ 0,234 VC 2CV [cm] 0,73 [0,58; 0,89] 0,47 [0,21; 0,8] 0,46 [0,26; 0,71] ‡‡ ‡‡ 0,388 ‡ 0,053 VC biplan [cm] 0,74 [0,6;0,86] 0,46 [0,22; 0,8] ‡ 0,5 [0,23;0,72] ‡‡ ‡‡ 0,099 n=5 n=4 ‡ 0,345* EROA [cm2] 0,25 [0,19; 0,34] 0,11 [0,08; 0,2] ‡ 0,15 [0,11;0,27] ‡‡ ‡‡ * ‡ 0,500* VolMI [ml] 39,7 [28,9; 45] 15 [11,2; 27,8] ‡ 23 [18,4;38,4] ‡‡ ‡‡ * ‡ ‡ ‡‡ 0,465* RF [%] 78 [46; 174] 25 [20; 100] * ‡‡ * COMBO n=15 n=7 MI-Graduierung 3 [2;3] 1,5 [1;2] ‡ 2 [1;3] ‡‡ ‡ 0,005 0 0 1 (7%) 0 ‡‡ 0,102 I 0 7 (47%) 3 (43%) II 9 (60%) 5 (33%) 2 (29%) III 6 (40%) 2 (13%) 2 (29%) ‡ 0,003 VC 3CV [cm] 0,6 [0,45; 0,9] 0,3 [0,2; 0,46] ‡ 0,59 [0,17; 0,96] ‡‡ ‡‡ 0,237 ‡ 0,005 VC 2CV [cm] 1 [0,54; 1,34] 0,47 [0,26; 0,68] ‡ 0,71 [0,46; 1,0] ‡‡ ‡‡ 0,128 ‡ 0,003 VC biplan [cm] 0,78 [0,49;1,17] 0,39 [0,25; 0,6] ‡ 0,53 [0,27; 0,88] ‡‡ ‡‡ 0,128 n=2 n=1 ‡ EROA [cm2 * ] 0,26 [0,15; 0,42] 0,48 [0,12;0,6] ‡ * ‡‡ ‡‡ * ‡ * VolMI [ml] 38,1 [22,2; 64,4] 23,9 [5,7; 31,1] ‡ * ‡‡ ‡‡ * ‡ * RF [%] 56 [32; 150] 109 [23; 143] ‡ * ‡‡ ‡‡ * 57 Ergebnisse Prä- 30-Tage 1-Jahres p-Wert interventionell Follow-up Follow-up M-TEER n=82 n=46 MI-Graduierung 3 [2;3] 1 [1;2] ‡ 1 [1;2] ‡‡ ‡ < 0,001 0 0 11 (13%) 8 (17%) ‡‡ < 0,001 I 0 36 (44%) 23 (50%) II 25 (30,5%) 30 (37%) 13 (28%) III 57 (69,5%) 4 (5%) 2 (4%) ‡ < 0,001 VC 3CV [cm] 0,61 [0,47; 0,81] 0,28 [0,16;0,44] ‡ 0,24 [0,9; 0,38] ‡‡ ‡‡ < 0,001 ‡ < 0,001 VC 2CV [cm] 0,76 [0,56; 0,94] 0,38 [0,17;0,58] ‡ 0,3 [0,82; 0,42] ‡‡ ‡‡ < 0,001 ‡ VC biplan [cm] 0,71 [0,55; 0,89] 0,34 [0,17;0,54] ‡ 0,24 [0,14;0,43] ‡‡ < 0,001 ‡‡ < 0,001 n=19 n=13 ‡ < 0,001 EROA [cm2] 0,22 [0,14; 0,35] 0,11[0,05; 0,16] ‡ 0,08 [0; 0,11] ‡‡ ‡‡ 0,002 ‡ 0,010 VolMI [ml] 34,3 [19,6; 50,8] 14,1 [6,3; 20,9] ‡ 13,5 [0; 18,7] ‡‡ ‡‡ < 0,001 ‡ 0,007 RF [%] 75 [49; 131] 41 [6; 57] ‡ 28 [0; 56] ‡‡ ‡‡ 0,006 Tabelle 15: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Zeitverlauf Gegenüber gestellt sind die Schweregrade der MI prä-, sowie 30 Tage- und 1 Jahr postinterventionell, nach Interventionsgruppen aufgeteilt. 3CV (3-Kammerblick), 2CV (2-Kammerblick), EROA (effektive Regurgitationsöffnungsfläche), MI-Graduierung (Schweregradeinteilung der Mitralklappenregurgitation, RF (Regurgitationsfraktion), VC (Vena contracta), VolMI (Regurgitationsvolumen). Die Werte sind jeweils als Median mit [25.;75. Perzentile] angegeben. Die Signifikanzanalyse (#, ‡, und ‡‡) erfolgte jeweils ver- sus den präinterventionellen Datensatz. n= Stichprobenzahl; *= kein p-Wert angegeben da Stichprobe zu gering (n<5). Die CMCS-Kohorte wies im 30-Tage Follow-up eine signifikante Reduktion des Schweregra- des der Mitralklappeninsuffizienz auf (n=17, präinterventionell: MI 3 [2;3] versus 30dFU: MI 2 [1;2], p=0,002) (Abbildung 30 und 31), die sich allerdings nicht bis zum Ein-Jahres Follow-up stabilisieren konnte. Zum 30-Tage Follow-up zeigte sich in der COMBO-Gruppe eine deutliche Verbesserung der Mitralklappeninsuffizienz (n=15, 3 [2;3] präinterventionell versus 1,5 [1;2] 30dFU, p=0,005), die sich aber ebenfalls nicht bis zum Ein-Jahres Follow-up (n=7, 2 [1;3] 1YFU) erhalten ließ. In der M-TEER-Population konnte eine Verbesserung im 30-Tage- (n=82, präinterventionell: MI 3 [2;3] versus 30dFU: MI 1 [1;2], p<0,001) und auch im Ein-Jahres Follow-up nachgewiesen werden (n=46, präinterventionell: MI 3 [2;3] versus 1YFU: MI 1 [1;2], p<0,001). 58 Ergebnisse Abbildung 30: Veränderung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Zeitverlauf Dargestellt ist die Verteilung (absolute Zahl) des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz (Grad 0- 3), der Interventionsgruppen, sowie der Gesamtpopulation im Zeitverlauf (präinterventionell, 30-Tage Follow-up, 1-Jahres Follow-up). Abbildung 31: Veränderung der Vena contracta im Zeitverlauf Bild A+B: Veränderung der Vena contracta (VC) von präinterventionell zum 30-Tage- (A) und zum 1- Jahres Follow-up (B). 3CV (3-Kammerblick), 2CV (2-Kammerblick), BP (biplan). 59 Ergebnisse Die Verbesserung der Mitralklappeninsuffizienz (Tabelle 16) war in den drei Interventionsgrup- pen zum 30-Tage- und zu 1-Jahres Follow-up vergleichbar. Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert Prä- n=159 n=24 n=16 n=119 interventionell MI-Graduierung 3 [2;3] 3 [2,5;3] 3 [2;3] † 3 [2;3] $ 0,093 0 0 0 0 0 † 0,091 I 0 0 0 0 $ 0,032 II 51 (32%) 7 (29%) 9 (56%) 35 (29%) III 108 (68%) 17 (71%) 7 (44%) 84 (71%) VC 3CV [cm] 0,68 [0,5;0,8] 0,71[0,65;0,8] 0,61[0,45; 1,07] 0,66[0,5; 0,84] 0,559 VC 2CV [cm] 0,76[0,55;0,9] 0,77[0,55; 0,89] 1,0 [0,55; 1,31] 0,75[0,55; 0,9] 0,462 VC biplan [cm] 0,72[0,56;0,9] 0,77[0,6;0,9] 0,78 [0,51;1,2] 0,70 [0,55; 0,9] 0,450 n=86 n=10 n=7 n=69 EROA [cm2] 0,23[0,15;0,3] 0,25[0,2;0,34] 0,26[0,15;0,42] 0,22[0,14;0,35] 0,782 VolMI [ml] 36 [20; 50,4] 39,7[28,9; 45] 38,1[22,2;64,4] 34,3[19,6;50,8] 0,844 RF [%] 80 [50; 130] 78 [46; 174] 56 [32; 150] 75 [50; 130] 0,727 30-Tage n=118 n=19 n=17 n=82 Follow-up MI-Graduierung 1 [1;2] 2 [1;2] 1 [1; 2] 1 [1;2] 0 17 (14%) 3 (16%) 2 (12%) 12 (15%) 0,225 I 47 (40%) 4 (21%) 7 (41%) 36 (44%) II 44 (37,5%) 8 (42%) 6 (35%) 30 (36%) III 10 (8,5%) 4 (21%) 2 (12%) 4 (5%) VC 3CV [cm] 0,29[0,2;0,45] 0,36[0,21; 0,61] 0,34[0,21; 0,46] 0,28[0,16; 0,44] 0,289 VC 2CV [cm] 0,41[0,19;0,64] 0,48[0,2; 0,78] 0,43[0,26; 0,56] 0,39[0,17; 0,58] 0,376 VC biplan [cm] 0,37[0,2;0,55] 0,47[0,27;0,8] 0,49[0,4; 0,7] 0,34[0,17;0,54] 0,172 n=39 n=8 n=3 n=28 0,031 EROA [cm2] 0,11[0,05;0,16] 0,12[0,09; 0,25] 0,24[0,15; 0,81] 0,09[0,03;0,15] ⨎$ ⨎ 0,079 $ 0,032 VolMI [ml] 15 [7,8; 22,1] 15,9[13;37,7] 33,5[7,6;40,1] 12,5[4; 20,7] 0,181 RF [%] 40 [20; 70] 25 [18,8; 95] 85 [31; 188] 40 [6; 60] 0,322 60 Ergebnisse Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert 1-Jahres n=69 n=15 n=7 n=47 Follow-up MI-Graduierung 1 [1;2] 2 [1;2] 2 [1;3] 1 [1;2] ⨎$ 0,061 0 11 (16%) 3 (20%) 0 8 (17%) ⨎0,062 I 29 (42%) 2 (13%) 3 (43%) 24 (51%) $0,072 II 22 (32%) 7 (47%) 2 (29%) 13 (28%) III 7 (10%) 3 (20%) 2 (29%) 2 (4%) 0,020 VC 3CV [cm] 0,28[0,1; 0,46] 0,42[0,19; 0,69] 0,59[0,17; 0,96] 0,24[0,09;0,38] ⨎$ ⨎0,027 $0,040 0,003 VC 2CV [cm] 0,38[0,18;0,6] 0,47[0,25; 0,79] 0,71[0,46; 1,0] 0,32[0,1;0,42] ⨎$ ⨎0,038 $0,003 0,005 VC biplan [cm] 0,29[0,17;0,51] 0,5[0,23;0,74] 0,52[0,27; 0,88] 0,23[0,15;0,43] ⨎$ ⨎0,024 $0,007 n=20 n=4 n=1 n=15 0,028 EROA [cm2] 0,09[0,02;0,18] 0,15[0,11;0,27] * 0,08 [0; 0,11] ⨎ ⨎0,027 0,041 VolMI [ml] 17,7[1,7;25,5] 23,2[18,4;38,4] * 13,5[0; 18,7] ⨎ ⨎0,045 0,055 RF [%] 40 [1; 70] 54 [51; 94] * 28 [0; 47] ⨎ ⨎0,065 Tabelle 16: Veränderung der echokardiographischen Parameter zur Charakterisierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz im Gruppenvergleich Gegenüber gestellt sind die Schweregrade der MI der Gesamtpopulation und der einzelnen Interventi- onsgruppen präinterventionell, sowie 30-Tage und 1 Jahr postinterventionell. 3CV (3-Kammerblick), 2CV (2-Kammerblick), EROA (effektive Regurgitationsöffnungsfläche), MI-Gra- duierung (Schweregradeinteilung der Mitralklappenregurgitation), RF (Regurgitationsfraktion), VC (Vena contracta), VolMI (Regurgitationsvolumen). Die Werte sind jeweils als Median mit [25.;75. Perzentile] angegeben. Die Post-hoc Signifikanzanalyse (†, ⨎) erfolgte jeweils versus die CMCS-Gruppe und ($) gegen die COMBO-Gruppe. n= Stichprobenzahl. 61 Ergebnisse 4.3 Peri- und postinterventionelle Komplikationen Abbildung 32: Periinterventionelle Komplikationen Dargestellt sind die peri- und postinterventionellen Komplikationen der Gesamtpopulation und der ein- zelnen Interventionsgruppen. ACS (akutes Koronarsyndrom), PCI (engl. Percutaneous Coronary Inter- vention). Bei 16 der 32 CMCS-Patienten (50%) traten während beziehungsweise unmittelbar nach der Implantation Komplikationen auf (Abbildung 32, Tabelle 17). Das mit 16% häufigste uner- wünschte Ereignis stellten leichte, nicht Hb-Wert-relevante Nachblutungen im Bereich der Punktionsstelle der V. jugularis interna dextra dar (n=5). In drei Fällen (9%) war eine Kompres- sion einer Koronararterie aufgetreten, die sich in zwei Fällen als hämodynamisch relevant her- ausstellte und eine Koronarintervention mit Koronar-Stenting nötig werden ließ. Ein Patient verstarb in Folge des Myokardinfarktes. 62 Ergebnisse Zusätzlich trat bei zwei Patienten ein relevanter Perikarderguss auf, der anschließend entlastet wurde. Eine Patientin bot intraprozedural eine Asystolie dar und nach Wiedererlangen eines Spontankreislaufs eine Bradyarrhythmie im Rahmen einer Erstdiagnose eines Vorhofflim- merns, sodass sie einen passageren Schrittmacher erhielt. In fünf Fällen war im Rahmen einer respiratorischen Insuffizienz eine längere Beatmungszeit oder sogar eine erneute Intubation notwendig. Die Genese war hier in einem Fall bei einem Pneumothorax und in vier Fällen im Rahmen der bereits präinterventionell bestehenden kar- dialen Dekompensation zu verorten. Ein Patient entwickelte periinterventionell eine Episode eines paroxysmalen Vorhofflimmerns. In der M-TEER-Gruppe kam es bei 40 Patienten (22%) während beziehungsweise unmittelbar nach Interventionen zu unerwünschten Ereignissen. Die mit 16,4% (21 Fälle) häufigste Kom- plikation stellte die Nachblutung an der Punktionsstelle der V. femoralis dar, die in drei Fällen (2,3%) Hb-Wert-relevant war und eine Transfusion notwendig werden ließ. Daneben war pos- tinterventionell ein „low cardiac output-Syndrom“ bei sechs Patienten zu verzeichnen. Hiervon war ein Patient intraprozedural reanimationspflichtig mit einer pulslosen elektrischen Aktivität, wobei nach 20 Sekunden der kardiopulmonalen Reanimation bereits eine Wiederkehr der Kreislauffunktion und anschließend keine bleibenden Schäden registriert wurden. Bei einem Patienten trat bei Einleitung der Narkose eine ausgeprägte Hypotonie und konsekutiv eine Asystolie auf. Der Vorfall war im Zusammenhang mit einer stark reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion im Rahmen einer zum Interventionszeitpunkt bestehenden kardialen Dekom- pensation zu sehen. Daneben kam es intraprozedural in der M-TEER-Gruppe zu einer Clip-Dislokation, die einen operativen Eingriff notwendig werden ließ. Ein periinterventioneller Myokardinfarkt veranlasste eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit Koronar-Stenting und in drei Fällen kam es zu einem hämodynamisch relevanten Perikarderguss, der entlastet werden musste. Die COMBO-Gruppe wies als kleinste Gruppe eine periprozedurale Komplikationsrate von 45% auf. Hier wurden nicht Hb-Wert-relevante Nachblutungen an den Punktionsstellen ebenso wie punktionswürdige Perikardergüsse in jeweils drei Fällen (13,6%) registriert. Ein Patient wurde im Rahmen eines respiratorischen Versagens reintubiert und ein anderer Pati- ent wurde intraprozedural reanimationspflichtig mit einer pulslosen ventrikulären Tachykardie. Nach Wiederkehr eines Spontankreislaufs erfolgte bei neu aufgetretenem Linksschenkelblock und einer QRS-Dauer > 140ms die Implantation eines ICD. Schließlich verstarb der Patient 2 Monate nach Intervention in stationärer Behandlung. Zwei Patienten präsentierten nach CMCS-Implantation eine nicht hämodynamisch relevante RCX-Kompression, wovon einer un- abhängig davon wenige Tage nach Intervention, an einem septischen Multiorganversagen im Rahmen einer Pneumonie, verstarb. 63 Ergebnisse Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert (n=182) (n=32) (n=22) (n=128) Myokardinfarkt 6 (3,3%) 3 (9,4%) 2 (9,1%) 1 (0,8%) 0,009 PCI 3 (1,6%) 2 (6,3%) 0 1 (0,8%) 0,009 Apoplex/TIA 0 0 0 0 - Nachblutung 29 5 (15,6%) 3 (13,6%) 21 (16,4%) 0,946 Transfusion 3 (1,6%) 0 0 3 (2,3) - Perikarderguss 8 (4,4%) 2 (6,5%) 3 (13,6%) 3 (2,3%) 0,049 Clip-Embolisation 0 0 0 0 - Clip-Dislokation 1 (0,5%) 0 0 1 (0,8%) 0,981 Verzögerung 2 (1%) 1 (4,3%) 0 1 (0,8%) 0,312 der Extubation Respirator. Insuffizienz 6 (3,3%) 4 (12,5%) 1 (4,5%) 1 (0,8%) 0,022 (Reintubation) Pneumothorax 1 (0,5%) 1 (4,3%) 0 0 0,095 LCOS 6 (3,3%) 0 0 6 (4,7%) 0,270 Konversion zu OP 1 (0,5%) 0 0 1 (0,8%) 0,981 Intraprozedurale 4 (2,2%) 1 (4,3%) 1 (4,5%) 2 (1,6%) - Reanimation Intraprozeduraler Tod 0 0 0 0 - Tod vor stationärer 6 (3,3%) 2 (6,2%) 1 (4,5%) 3 (2,4%) 1,348 Entlassung Tod < 30 Tage 4 (2,2%) 2 (6,3%) 0 2 (1,6%) 3,179 Tabelle 17: Verteilung der perinterventionellen Komplikationen LCOS (Low cardiac output- Syndrome), TIA (transitorisch-ischämische Attacke); PCI (engl. Percutane- ous Coronary Intervention). Angegeben ist die Fallzahl, sowie in Klammern die gültigen Prozent [%] bezogen auf die jeweilige Interventionsgruppe. 4.4 Peri- und postinterventionelle Mortalität Die 30-Tage Mortalität betrug in der Gesamtpopulation 5,5% (5 männlich, 5 weiblich; Alter 77 Jahre [71; 81]). Innerhalb der Interventionsgruppen gab es geringe Unterschiede, die in Abbil- dung 33 und Tabelle 18 dargestellt sind. In der CMCS-Gruppe verstarben zwei Patienten unmittelbar postinterventionell und zusätzlich zwei weitere innerhalb von 30 Tagen (2 männlich, 2 weiblich; Alter 66 Jahre [54,5; 75]), sodass die Mortalitätsrate bei 12,5% lag. Die vier betroffenen Patienten waren zum Zeitpunkt der Pro- zedur bereits kardial dekompensiert, wobei bei einem Patienten intraprozedural eine Kom- pression des RCX auftrat, welcher sich koronarangiographisch als nicht hämodynamisch re- levant herausstellte. In der COMBO-Gruppe verstarb eine 80-jährige Patientin nach Intervention im Rahmen eines septisch bedingten Multiorganversagens, das auf eine Pneumonie zurückzuführen war. Die Mortalitätsrate lag in dieser Gruppe bei 4,5%. Die M-TEER-Gruppe verzeichnete ebenfalls eine niedrige Mortalitätsrate von 4%. Hier ver- starben unmittelbar postinterventionell drei und innerhalb von 30 Tagen postinterventionell zwei weitere Patienten (3 männlich, 2 weiblich; Alter 81 Jahre [76; 83]). Die betroffenen 64 Ergebnisse Patienten waren zum Interventionszeitpunkt global kardial dekompensiert und verstraben im Rahmen einer kardialen Dekompensation und einer konsekutiven, respiratorischen Insuffizi- enz. Abbildung 33: Überleben der Interventionsgruppen im Zeitverlauf Dargestellt ist das postinterventionelle Überleben der einzelnen Interventionsgruppen in den Monaten nach Intervention. Gesamt CMCS COMBO M-TEER p-Wert (n=182) (n=32) (n=22) (n=128) Mortalität Stationär 6 (3,3%) 2 (6,2%) 1 (4,5%) 3 (2,4%) 1,348 30 Tage Follow-up 10 (5,5%) 2 (6,2%) 0 5 (4%) 1,637 1-Jahres Follow-up 22 (10,1%) 4 (12,5%) 2 (9%) 16 (12,5%) 0,214 Tabelle 18: Peri- und postinterventionelle Mortalität Angegeben ist die Fallzahl, sowie die gültigen Prozent [%] bezogen auf die jeweilige Interventions- gruppe. Die 1-Jahres Mortalität der Gesamtpopulation lag bei 10,1%. Innerhalb eines Jahres nach In- tervention verstarben 22 Patienten (12 männlich, 10 weiblich; Alter 77 Jahre [70; 81]). In der CMCS-Gruppe verstarben innerhalb eines Jahres vier Patienten (12,5%). Die COMBO- Gruppe verzeichnete eine Mortalitätsrate von 9,1% (n=2), wohingegen die M-TEER-Gruppe 12,5% (n=16) der Patienten innerhalb eines Jahres verlor. Im 30-Tage und Ein-Jahres Follow-up waren somit im Gruppenvergleich die Sterberaten ähn- lich, allerdings imponierte ein zeitlicher Unterschied der Sterbefälle. Während in der CMCS- und der COMBO- Gruppe die meisten Todesfälle periinterventionell und bis zum 30-Tage Follow-up auftraten, stiegen die Sterbefälle in der M-TEER-Gruppe erst im Zeitraum ab 30 Tage bis ein Jahr postinterventionell. 65 Diskussion 5 Diskussion 5.1 Kernaussagen der Arbeit Diese Arbeit analysierte retrospektiv die unmittelbaren und zeitverzögerten Effekte des Caril- lon Mitral Contour Systems® und des MitraClipTM-Systems zur kathetergestützen Behandlung von Patienten mit einer mittel-bis hochgradigen, sekundären Mitralklappeninsuffizienz und ei- nem erhöhten perioperativen Risiko. Der Fokus lag somit auf den echokardiographischen und klinischen Akut- und Langzeiteffekten (30-Tage Follow-up und 1-Jahres Follow-up) der CMCSTM- und der MitraClipTM-Therapie und der Kombination dieser beiden Behandlungen auf die Rest-Insuffizienz der Mitralklappe, den Schweregrad der Herzinsuffizienz-Symptomatik, sowie die linksventrikuläre Funktion und wurde anhand von echokardiographischen, laborchemischen und funktionellen Parametern evaluiert. Zusammenfassend stellt das Carillon Mitral Contour System® neben dem MitraClipTM-System ein interventionelles Verfahren zur Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz dar, dessen positiven Akut- und Langezeiteffekte in dieser Arbeit belegt werden konnten. Es zeigte sich bereits zum 30-Tage Follow-up in allen drei Interventionsgruppen eine signifi- kante Reduktion des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz anhand quantitativer und semi-quantitativer Parameter, was über eine Verminderung der Vena contracta registriert wurde. Zudem imponierte eine deutliche Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptomatik (NYHA-Klassifikation), ohne Einfluss auf das BNP oder die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest. Für die CMCS-Population konnte zudem eine signifikante Verbesserung der LVEF zu beiden Nachbeobachtungszeitpunkten gezeigt werden. Die Patienten mit einer MitraClipTM-Monothe- rapie wiesen 8% relevante Komplikationen auf. Dagegen verzeichneten Patienten, die sich einer Behandlung mit einem CMCSTM unterzogen hatten, eine Komplikationsrate von 31-34% (CMCS 34%, COMBO 31% relevante Komplikationen). Die Mortalität der Interventionsgrup- pen zeigte zu den beiden Nachbeobachtungszeitpunkten (30-Tage Follow-up, 1-Jahres Follow-up) keinen signifikanten Unterschied. Die bedeutsamsten Ergebnisse der Studie lauten: 1. Das CMCSTM, sowie das MitraClipTM-System und auch deren Kombination führen unmit- telbar postinterventionell zu einer signifikanten, anhaltenden Reduktion des Schweregra- des der Mitralklappenregurgitation. 2. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz-Symptomatik wird in allen Interventionsgruppen- signifikant vermindert. 3. Zusätzlich kann eine Verbesserung der BNP-Konzentration in der M-TEER-Population nach einem Jahr festgestellt werden. 66 Diskussion 4. Die Therapie mit dem CMCS führt zu einer bis zum 1-Jahres-Follow-up anhaltenden Ver- besserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion. 5.2 Studiendesign und Patientenkollektiv Die vorliegende Studie erfolgte retrospektiv, nicht randomisiert und monozentrisch. Einge- schlossen wurden 182 Patienten mit einer mittel- bis hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz, die sich entweder einer Implantation des Carillon Mitral Contour Systems® (n=32), oder des CMCS mit zusätzlich einem MitraClipTM (n=22), oder einer MitraClipTM- Monotherapie (n=128), unterzogen hatten. Die erhobenen Daten sollten vor dem Hintergrund der niedrigen Fallzahl interpretiert werden, was insbesondere für die Betrachtung des 30-Tages- und des Ein-Jahres Follow-up gilt. Eine Studie, die diese drei hier untersuchten Behandlungsgruppen vergleicht, existierte vorher nicht. Die vorliegenden Vergleichsstudien für das CMCS (AMADEUS, TITAN II, TITAN) hatten ein multizentrisches, prospektives Design und wiesen vergleichbare Fallzahlen (n=30 bzw. n=36) gelungener Implantationen auf, wohingegen die REDUCE-FMR-Studie eine größere, randomisierte, verblindete, Scheinprozedur-kontrollierte, multizentrische Studie mit 73 erfolg- reichen Implantationen darstellt (60, 62, 63, 71). Publizierte Vergleichsstudien für die Implantation des MitraClipTM erfolgten randomisiert, mul- tizentrisch, und bezifferten meist größere Patientenkollektive mit erfolgreicher Implantation wie beispielsweise die EVEREST-II- (n=172), die MITRA-FR- (n=152) oder die COAPT-Studie (n=293), wobei zu beachten ist, dass in der EVEREST-II-Studie zwei Drittel des Kollektivs Patienten mit einer PMI waren (74-76). Das in dieser Studie betrachtete Patientenkollektiv zeichnet sich durch seine hohe Morbidität aus. Dies wird bereits an dem erhöhten perioperativen Mortalitätsrisiko (EuroSCORE: 18,6%) deutlich. Lediglich das TRAMI-Register und die ACCESS-Studie wiesen mit einem Euro- SCORE von 23% ein vergleichbar multipel vorerkranktes Patientenkollektiv wie die M-TEER- Kohorte (19,1%) auf, die mehr multimorbide Patienten als die CMCS-Gruppe (15%) verzeich- nete (66, 67). Das Alter der Interventionsgruppen lag im Median bei 76 Jahren, wobei die M-TEER Popula- tion mit 77 Jahren älter war als die CMCS-Gruppe mit 73 Jahren. Letztgenannte hatte ein vergleichbar hohes Patientenalter wie das Kollektiv der TITAN II (70,5 Jahre) und der RE- DUCE-FMR-Studie (72,5 Jahre), wobei die weiteren Studien ein niedrigeres Alter von 62 bis 64 Jahre verzeichneten (60, 62, 63, 71). Die Alterspanne der meisten M-TEER-Studien lag mit ca. 66 bis 71 Jahren unterhalb der in dieser Arbeit untersuchten Kohorte, wohingegen das TRAMI Register und die ACCESS-EU-Studie mit einem Patientenalter von ca. 73 bis 75 Jah- ren vergleichbar waren (66, 67, 73-76). 67 Diskussion Der Männeranteil lag in der Gesamtpopulation bei 55,5%, ohne wesentliche Unterschiede in den einzelnen Interventionsgruppen, während in den zur Mitraclip-Therapie vorliegenden Stu- dien ein Männeranteil zwischen 59% und 79% und in den Studien für das CMCS ein Männer- anteil zwischen 67% und 77% vorlag (60, 62, 63, 66, 67, 71, 74-76). In dieser Studie wurden Patienten mit einer symptomatischen (NYHA ≥III: 90%), mittel- bis hochgradigen, sekundären Mitralklappeninsuffizienz (MI II°: 32%, MI III°: 68%) analysiert. Die M-TEER-Gruppe wies einen höheren Anteil hochgradig-symptomatischer Herzinsuffizienz-Pa- tienten auf als die CMCS-Gruppe (NYHA ≥ III: 93 % versus 76%, p< 0,001), während beide Kohorten 71% hochgradige MI verzeichneten. Die COMBO-Gruppe wies trotz einer geringeren Patientenzahl mit einer hochgradigen MI (MI III°: 44%) ebenso viele schwer herzinsuffiziente Patienten auf wie die CMCS-Gruppe (76%). Zusätzlich verzeichneten beide Kohorten als ty- pische Co-Morbidität einige Patienten mit einer mittel- bis höhergradigen Trikuspidalklappenin- suffizienz (COMBO TI ≥ II°: 70% und CMCS TI ≥ II°: 71%), wogegen es in der M-TEER-Gruppe weniger waren (TI ≥ II°: 47%), (M-TEER: n=95, TI 1 [1;2] versus COMBO TI 2 [1;3], p= 0,025). 5.3 Klinische Veränderungen Der Schweregrad der Herzinsuffizienz lag präinterventionell sowohl in der Gesamtpopulation (NYHA ≥ III: 90%), als auch in den drei einzelnen Interventionsgruppen (NYHA ≥ III: M-TEER 93%, CMCS 76%, COMBO 76%) höher als in den meisten Vergleichsstudien (62, 63, 71, 73- 76) . Einzig die TITAN-II-Studie (NYHA ≥ III 94%) für das CMCS, sowie das TRAMI-Register (NYHA ≥ III: 93%) und die ACCESS-EU-Studie (NYHA ≥ III: 84,9%) für das M-TEER, wiesen ebenfalls einen größeren Anteil hochgradig herzinsuffizienter Patienten auf (60, 66, 67). Bereits zum 30-Tage Follow-up konnte eine Verbesserung der NYHA-Klassifikation in der Ge- samtpopulation verzeichnet werden (NYHA 3 [3;4] auf 2 [2;3]; von NYHA ≥III: 89% auf 27%), die sich zum 1-Jahres Follow-up stabilisierte (n=55, von präinterventionell NYHA 3 [3;4] auf 2 [2;3]; von NYHA ≥III: 89% auf 33%). Parallel fiel das BNP zum 1-Jahres Follow-up ab (n=58, 484ng/l [267; 1082] auf 289ng/l [179; 574]), während die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest stabil blieb (n=23, 325m [272,5; 402] auf 380m [335; 450]). Für die CMCS-Kohorte fand sich bereits postinterventionell eine signifikante Verbesserung des NYHA-Stadiums, die sich zum 30-Tage Follow-up noch einmal steigerte (NYHA ≥ III: 75% präinterventionell auf 34,4% postinterventionell (p<0,001) und auf 9,4% im 30-Tage Follow- up, p=0,003). Hierzu zeigte sich eine kongruente, postinterventionelle Verminderung des BNP (BNP von 363,5ng/l [226; 590] präinterventionell auf 315ng/l [129; 414] postinterventionell, p=0,017), bei einer zunächst konstant bleibenden Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest. Im 1- Jahres Follow-up präsentierte sich eine tendenzielle Verbesserung der NYHA-Klassifikation (NYHA ≥ III: 75% präinterventionell auf 40% im 1-Jahres Follow-up), sowie eine konforme Reduktion des BNP (BNP von 363,5ng/l [226; 590] präinterventionell auf 257ng/l [165; 757] im 68 Diskussion 1-Jahres Follow-up) und eine Steigerung der Gehstrecke um 117m (von 347m [309; 434] präinterventionell auf 464m [321; 394] im 1yFU). Diese positiven Ergebnisse waren vergleich- bar mit der TITAN-II-Studie, wobei die Verbesserung der NYHA-Klassifikation dort weniger ausgeprägt erschien (NYHA ≥ III: von 94% präinterventionell auf 79% im 30-Tage Follow-up und auf 77% im 1yFU). Die Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke wirkte ebenfalls kongruent zur TITAN-II-Studie (von 288m ± 87m präinterventionell auf 381m ± 130m im 1yFU) (60). Da- neben verzeichnete auch die REDUCE-FMR-Studie eine Optimierung dieser Parameter, al- lerdings wurden in dieser Studie weniger schwergradig herzinsuffiziente Patienten untersucht, da nur etwa 50% der Patienten präinterventionell ein NYHA-Stadium