Aus der Klinik für Anästhesiologie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg - Universität Mainz Levobupivacain zur postoperativen Schmerztherapie bei Patienten mit Kniegelenksersatz – ein Vergleich mit Ropivacain Eine monozentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie Inauguraldissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg - Universität Mainz vorgelegt von Nicole Müller aus Offenbach am Main Mainz, 2009 Wissenschaftlicher Vorstand: 1. Gutachter: 2. Gutachter: Tag der Promotion: 12.05.2009 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 5 1. Einleitung 7 1.1. Schmerz 9 1.2. Innervation der unteren Extremität 12 1.3. Blockade des N. femoralis 15 1.4. Blockade des N. ischiadicus 18 1.5. Lokalanästhetika und deren Wirkmechanismus 20 1.5.1. Wirkort und Wirkmechanismus 22 1.5.2. Unerwünschte Wirkungen 26 1.6. Chemische und physikalische Eigenschaften von Levobupivacain 28 1.7. Chemische und physikalische Eigenschaften von Ropivacain 29 1.8. Kniegelenkstotalendoprothese 32 2. Ziel der Untersuchung 37 3. Material und Methodik 38 3.1. Einschlusskriterien 41 3.2. Statistik 41 4. Ergebnisse 43 4.1. Demographie 43 4.1.1. Altersstruktur 43 4.1.2. Geschlechtsverteilung 43 4.1.3. Gewichtsverteilung 44 4.1.4. Größenverteilung 44 2 4.1.5. Auswertung nach Body - Mass - Index 45 4.1.6. Auswertung nach der Klassifikation der American Society of Anesthesiologists 45 4.2. Vergleich des Lokalanästhetikagesamtverbrauches 46 4.2.1. Vergleich des Verbrauchs der Prüfsubstanzen zu den Zeitpunkten T0, T1, T2 und T3 47 4.3. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe 48 4.3.1. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T0 48 4.3.2. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T1 49 4.3.3. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T2 49 4.3.4. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T3 50 4.4. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation 50 4.4.1. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T1 50 4.4.2. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T2 51 4.4.3. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T3 51 4.5. Postoperativer Piritramid Bedarf 52 4.6. Postperativer Metamizol Bedarf 53 4.7. Vergleich der postoperativen Übelkeit 53 4.8. Vergleich der Patientenzufriedenheit und des Wiederholungs- wunsches 54 4.8.1. Vergleich der Patientenzufriedenheit 54 4.8.2. Vergleich des Wiederholungswunsches 54 4.9. Flussdiagramm 55 5. Diskussion 56 5.1. Darstellung der Studie 56 3 5.2. Methodendiskussion 57 5.3. Diskussion der Ergebnisse 57 6. Zusammenfassung 60 7. Ergebnisdokumentation 61 8. Literaturverzeichnis 72 9. Anhang 80 9.1. Abbildungsverzeichnis 80 9.2. Tabellenverzeichnis 81 Danksagung 83 Lebenslauf 84 4 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis A. arteria Abb. Abbildung ASA American Society of Anesthesiologists BMI Body - Mass- Index bzw. Beziehungsweise CGRP Calcitonin gene related Peptide Cm minimale Hemmkonzentration cm Zentimeter CO2 Kohlenstoffdioxid CYP Cytochrom P d pro Tag D Dalton d.h. das heißt ED50 mittlere effektive Dosis FiO2 fraction of inspired oxygen = inspiratorische Sauerstoffkonzentration g Gramm G Gauge GABA Gamma - Amino - Buttersäure GSB - Prothese Gschwend - Scheier - Bahler - Prothese h pro Stunde HCl Chlorwasserstoff IASP International Association for the Study of Pain ICLH Imperial College / London Hospital IMBEI Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik i.v. intravenös i.v. PCA intravenöse patientenkontrollierte Analgesie kg Kilogramm 5 Abkürzungsverzeichnis KG Körpergewicht l Liter LCS low - contact - stress log Logarithmus M. Musculus mA Milliampere mg Milligramm min Minute min-1 pro Minute ml Milliliter mm Millimeter ms Millisekunde µg Mikrogramm n Anzahl N. Nervus NMDA N - Methyl - D - Aspartat NRS Numeric Rating Scale p-Wert Irrtumswahrscheinlichkeit p.o. per os PCA patientenkontrollierte Analgesie pH potentia Hydrogenii pKa Säurekonstante PPX Pipcoloxylidid R. Ramus T Zeitpunkt Tab. Tabelle TEP Totale Endoprothese UCI University of California at Irvine V. Vena v.a. vor allem Vol% Volumenprozent z.B. Zum Beispiel % Prozent 6 Einleitung 1. Einleitung Den Schmerz der anderen muss ich bekämpfen, weil es genauso Schmerz ist wie mein eigener. Die anderen sind fühlende Wesen genau wie ich. Deshalb muss ich zu Ihrem Wohle handeln. Dalai Lama XIV Die Schmerztherapie nach Kniegelenkersatz hat erheblichen Einfluss auf die postoperative Erholung der Patienten. Ein gutes funktionelles Ergebnis setzt eine ausreichende Mobilisier- und Beübbarkeit der betroffenen Extremität voraus, andernfalls droht eine Einsteifung des Knies. In der frühen postoperativen Phase wird eine adäquate Analgesie somit zur conditio sine qua non einer erfolgreichen Therapie. Insbesondere Regionalanästhesieverfahren scheinen in dieser Situation einer systemischen Schmerztherapie mit unter Umständen nebenwirkungsreichen Opioiden deutlich überlegen (Casati et al. 2002; Chelly et al. 2001; Kehlet und Holte 2001; Pham Dang et al. 2005). Ein Problem der Regionalanästhesie ist jedoch die Toxizität der verwendeten Lokalanästhetika. Je nach Dosis stehen neurologische (z.B. Krampfanfälle) oder kardiale (z.B. Rhythmusstörungen) Symptome im Vordergrund. Diese zum Teil lebensbedrohlichen Komplikationen entstehen zumeist als Folge einer unbeabsichtigten Injektion in das Gefäßsystem des Patienten, sind aber in einzelnen Fällen auch als Folge einer besonders hohen Resorption aus dem die Gefäße umgebenden Gewebe beschrieben worden (Niesel 1994). Bis zu einem gewissen Grad sind die Folgen einer Intoxikation mit Lokalanästhetika durch die Kompensationsmechanismen des einzelnen Patienten beeinflusst (z.B. unterschiedliche Enzymausstattung, individuelle Krampfschwelle), in erster Linie aber sind sie streng dosisabhängig positiv korreliert, d.h. je höher die verwendete Dosis, desto höher ist die Gefahr einer systemischen Intoxikation. Mit Levobupivacain steht ein stark und lang wirksames Lokalanästhetikum zur Verfügung, welches im Vergleich zu dem seit Jahrzehnten gebräuchlichen Bupivacain ein geringeres toxisches Potential aufzuweisen scheint (Groban et al. 2001). Ropivacain zeichnet sich ebenfalls durch eine im Vergleich zu Bupivacain geringere Toxizität aus (Groban et al. 2001; Mather und Chang 2001). 7 Einleitung Vor diesem Hintergrund sind bereits Untersuchungen durchgeführt worden, die für verschiedene regionale Anästhesieverfahren die intraoperativen Charakteristika von Ropivacain und Levobupivacain verglichen haben (Casati et al. 2002; Casati et al. 2003; Rodgers et al. 2000). Für die prognostisch wichtige, frühe postoperative Phase nach Kniegelenkersatz stand dieser Vergleich allerdings noch aus. Ziel dieser Untersuchung war deshalb der Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von Levobupivacain und Ropivacain nach Kniegelenkersatz. 8 Einleitung 1.1. Schmerz Schmerz ist nach der International Association for the Study of Pain (IASP) definiert als „ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potentieller Gewebsschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird". Nachfolgend sollen neurophysiologische Grundlagen der Schmerzentstehung, -weiterleitung und -verarbeitung dargestellt werden: In der Peripherie Das nozizeptive Signal entsteht durch die Aktivierung von freien, amyelinischen Nervenendigungen, die in den Haut-, Muskel- und Gelenkgeweben sowie in den Viszeralwänden verzweigt sind. Diese Signale werden dann über Nervenfasern weitergeleitet, die man entsprechend ihres Durchmessers und dem Vorhandensein oder Fehlen einer Myelinscheide unterscheiden kann. Vor allem die C - polymodalen Nozizeptoren spielen bei der Erfassung und Kodierung der Intensität von Schmerzen auf der Haut eine entscheidende Rolle. C - Fasern sind Fasern ohne Myelinscheide mit einer Dicke von weniger als 1µm und einer Leitgeschwindigkeit von weniger als 2m/s. Polymodalität beschreibt hierbei die Tatsache, dass die Fasern durch verschiedene, intensive mechanische, thermische oder chemische Reize aktiviert werden können. Werden diese Reize wiederholt dargeboten, entwickeln sich Sensibilisierungsphänome, die mindestens eine der folgenden Veränderungen auslösen: ein Absinken der Aktivierungsschwelle, eine Verstärkung der Reaktionen oder spontane Aktivitäten. Diese Phänomene können hyperalgetische Reaktionen hervorrufen (erhöhte Sensibilität bei „normal“ schmerzhaften Reizen), wie sie unter bestimmten pathologischen Bedingungen beim Menschen beobachtet werden. Weitere nozizeptive Fasern sind die schwach myelinisierten Aδ - Fasern, die in verschiedene Subklassen unterteilt werden. In den Muskeln finden sich viele 9 Einleitung C - und Aδ - Fasern. Dabei handelt es sich um polymodale Nozizeptoren, die von algogenen Substanzen und thermischen Reizen besonders stark erregt werden. Auch zahlreiche chemische Faktoren sind in der Lage, die Aktivität der primär afferenten, dünnen Fasern zu verändern. Substanzen wie Bradykinin, Histamin, Serotonin und Prostaglandine können Nozizeptoren aktivieren bzw. sensibilisieren. Andere Substanzen, wie z.B. Substanz P, Somatostatin und CGRP (Calcitonin gene - related - Peptid), die zum Teil auch in den Zellkörpern der Nozizeptoren synthetisiert werden, spielen eine Rolle bei neurogenen Entzündungsprozessen. Die in den Zellkörpern synthetisierten Substanzen werden mit dem axoplasmatischen Fluss in die zentralen und in die peripheren Nervenendigungen transportiert und dort freigesetzt. Zentralnervöse Weiterleitung und Verarbeitung Die nozizeptiven Afferenzen enden im Rückenmark an Neuronen des Hinterhorns. Ein Teil dieser Nervenzellen bildet den Ausgangspunkt der Vorderseitenstrangbahn (Tractus spinothalamicus), die in Richtung des Hirnstammes aufsteigt, um sich dort mit den nozizeptiven, weitgehend aus dem N. trigeminus stammenden Afferenzen aus dem Kopfbereich auf dem Weg zum Thalamus zu vereinigen. Weitere Neurone sind in motorische und vegetative Reflexbögen, die sowohl spinal als auch supraspinal organisiert sein können, eingebunden. Verschiedene nozizeptive Afferenzen, zum Beispiel aus der Haut oder der Muskulatur projizieren dabei auf dieselben Ursprungszellen der aufsteigenden nozizeptiven Bahnen. Diese Organisation stellt eine wesentliche Voraussetzung für das Bild des übertragenen Schmerzes dar, welcher sich zum Beispiel im Rahmen der Angina Pectoris mit dem Auftreten von Schmerzen im linken Arm bei einer Durchblutungsstörung des Myokards und dem damit verbundenen Druckgefühl bzw. Schmerzen im Thoraxbereich manifestiert. Nozizeptive Neurone des Thalamus werden über den Tractus spinothalamicus erregt und projizieren in die sensorischen Kortexareale SI und SII. Diese Neurone weisen eine sensorisch - diskriminative Komponente auf, im Gegensatz 10 Einleitung zu nozizeptiven Neuronen in anderen Thalamuskernen, denen eine eher affektive Komponente des Schmerzerlebnisses zugesprochen wird. Das Weiterleiten nozizeptiver Signale vom Thalamus zum Kortex führt zur bewussten Schmerzempfindung. Supraspinale Bahnsysteme haben einen modulierenden Einfluss auf die Signalübertragung auf Rückenmarksebene, hierbei überwiegen inhibitorische Effekte, so dass man von einer deszendierenden Hemmung im Sinne einer körpereigenen Schmerzabwehr sprechen kann. Besonders wichtige Ursprungskerne und / oder Schaltstellen deszendierender hemmender Bahnen bilden dabei vor allem das periaquäduktale Grau, der Nucleus raphe magnus und der Locus subceruleus. Die Neurone dieser Kerngebiete werden über den Tractus spinoreticularis durch nozizeptive Reize erregt und hemmen als negative Rückkopplungsschaltkreise die Verarbeitung nozizeptiver Informationen im Rückenmark und im Hirnstamm (aus: Schmidt Thews 1995; Klinke Silbernagl 2003; Deymier et al. 2003). Das Verständnis der neurophysiologischen Grundlagen ist für die hier vorgestellte Arbeit insofern von besonderem Interesse, als dass verschiedene Lokalanästhetika unterschiedliche Wirkcharakteristika aufzuweisen scheinen. So wird für Ropivacain eine im Vergleich zu Bupivacain geringer ausgeprägte Blockade motorischer Efferenzen angenommen, die in Zusammenhang mit einer besseren Frührehabilitation gebracht wird (Reid 1998). 11 Einleitung 1.2. Innervation der unteren Extremität Die Innervation der unteren Extremität erfolgt durch Äste des Plexus lumbosacralis (Th12 - S3) (Abb. 1). Der Plexus kann in zwei Anteile unterteilt werden: den Plexus lumbalis (Th12 - L4) und den Plexus sacralis (L4 - S3), eine Verbindung der beiden Plexus bilden Fasern aus der Wurzel L4. Unmittelbar aus dem Plexus lumbalis ziehen kurze Äste zu den Hüftmuskeln. Es gehen 6 größere Äste aus diesem Nervengeflecht hervor: - N. iliohypogastricus (Th12 - L1): er versorgt sensibel die Haut oberhalb des Leistenbandes und motorisch zusammen mit dem N. ilioinguinalis kaudale Abschnitte der Bauchmuskulatur. - N. ilioinguinalis (Th12 - L1): er versorgt sensibel den oberen Teil der Labia majora bzw. den Mons Pubis, bzw. beim Mann das Skrotum. - N. genitofemoralis (L1 - L2): der Ramus genitalis versorgt sensibel Teile der Labia majora, bzw. des Skrotums sowie das gegenüberliegende Hautareal des medialen Oberschenkels. Motorisch innerviert dieser Ast den M. cremaster. Der Ramus femoralis innerviert sensibel das an das Innervationsgebiet des R. genitalis lateral angrenzende Areal. - N. cutaneus femoris lateralis (L2 - L4): er innerviert sensibel den lateralen Oberschenkel. - N. obturatorius (L2 - L4): er innerviert sensibel das distale Drittel des medialen Oberschenkels (das entspricht den medialen Anteilen des Dermatoms L3). Motorisch innerviert er alle Adduktoren des Oberschenkels. - N. femoralis (L1 - L4): er versorgt sensibel die ventrale Haut des Ober- schenkels, die mediale Haut des Unterschenkels sowie das Kniegelenk. Motorisch innerviert er den M. iliopsoas (Hüftbeugung), den M. quadriceps femoris (Kniestreckung und geringfügig Hüftbeugung), den M. sartorius (Kniestreckung und Hüftbeugung) sowie mit einigen Ästen den M. pectineus (Außenrotation im Hüftgelenk und Adduktion). Diese Äste sind in ihrem Verlauf mehr auf die ventrale Seite und die obere Hälfte der unteren Extremität orientiert. 12 Einleitung Das Versorgungsgebiet des Plexus sacralis hingegen liegt deutlich an der Dorsalseite der unteren Extremität. Auch dieses Nervengeflecht gibt unmittelbar kurze Äste an die Hüftmuskulatur ab. Im weiteren Verlauf gehen aus diesem Plexus 4 Äste hervor: - N. gluteus superior (L4 - S1): er innerviert motorisch den M. gluteus medius und minimus und den M. tensor fascia latae (alle Abduktion im Hüftgelenk und leichte Außenrotation). - N. gluteus inferior (L5 - S2): er versorgt motorisch den M. gluteus maximus (vor allem Hüftstreckung). - N. cutaneus femoris posterior (S1 - S3): er innerviert sensibel den kaudalen Bereich des Gesäßes sowie an der Dorsalseite des Oberschenkels die Dermatome S1 - S3. - N. ischiadicus (L4 - S3): o N. fibularis communis (L4 - S2): er versorgt sensibel die Dorsal- und die Lateralseite des Unterschenkels sowie den Fußrücken mit dem lateralen Fußrand. Motorisch innerviert er das Caput breve des M. biceps femoris, die Mm. Fibulares sowie alle Unterschenkel- und Fußextensoren. o N. tibialis (L4 - S3): er innerviert sensibel die distale Hälfte des dorsalen Unterschenkels und die plantare Fläche des Fußes. Motorisch versorgt er am Oberschenkel die gesamte ischiokrurale Muskulatur (mit Ausnahme des Caput breve des M. biceps femoris), am Unterschenkel alle Unterschenkelflexoren (M. gastrocnemius, M. soleus, M. plantaris, M. tibialis posterior, M. flexor digitorum longus, M. flexor hallucis longus) sowie am Fuß die gesamte plantare Muskulatur (aus: Trepel 1999; Lippert 1999). 13 Einleitung Abb. 1: Plexus lumbosacralis, Ansicht von ventral A. Plexus lumbalis 1. N. iliohypogastricus 2. N. ilioinguinalis 3. N. genitofemoralis 4. N. cutaneus femoris lateralis 5. N. femoralis 6. N. obturatorius B. Plexus sacralis 7. N. ischiadicus 8. N. pudendus aus: Meier, Büttner 2004 14 Einleitung 1.3. Blockade des N. femoralis Der N. femoralis (Abb. 2) zieht am Seitenrand des M. psoas major zum Leistenband und von dort unter dem Band durch die Lacuna musculorum zur Vorderseite des Oberschenkels. In Höhe des Leistenbandes liegt der N. femoralis dann vor dem M. iliopsoas und seitlich der A. femoralis (Abb. 2). Unter dem Leistenband teilt sich der Nerv in einen motorischen und zwei sensible Anteile. Die sensiblen Rami cutanei anteriores ziehen unmittelbar durch die Fascia lata zur ventralen Oberschenkelhaut. Die Rami musculares ziehen zu den Extensoren des Oberschenkels. Der N. femoralis setzt sich in seinem weiteren Verlauf durch den rein sensiblen N. saphenus fort, der mit der A. und V. femoralis in den Adduktorenkanal eintritt. Abb. 2: Anatomischer Überblick Leistenregion. 1. N. cutaneus femoris lateralis 2. N. femoralis 3. A. femoralis 4. V. femoralis 5. N. obturatorius aus: Meier, Büttner 2004 Bei der Technik nach Labat (1924), bzw. Winnie et al. (1973) wird der N. femoralis unmittelbar unterhalb des Leistenbandes geblockt. Die Lagerung des Patienten erfolgt auf dem Rücken mit leicht abduziertem (ca. 15°) und außenrotiertem Bein. Leitstrukturen bei der Punktion bilden die Spina iliaca anterior superior (Abb. 3), das Tuberculum pubicum und die A. femoralis. Zwischen diesen beiden Strukturen wird eine Verbindungslinie markiert, die dem Leistenband entpricht. Etwa 1cm unterhalb des Leistenbandes und ca. 1,5cm lateral der A. femoralis liegt die durch Labat beschriebene Punktionsstelle. Abweichend von der klassisch beschriebenen Technik wird jedoch empfohlen, die 15 Einleitung Einstichstelle ca. 1cm unterhalb der Leistenfalte zu wählen, da der Nerv hier vergleichsweise oberflächlich liegt. Abb. 3: Empfohlene Technik zur N. femoralis Blockade: Punktionsort etwa 1,5cm lateral der zu palpierenden A. femoralis und ca. 1cm unterhalb der Leistenfalte. Beachte die tangentiale nach proximal ausgerichtete Stichrichtung! 1. Leistenband 2. Leistenfalte 3. A. femoralis 4. Punktionsort A. Spina iliaca anterior superior B. Trochanter major aus: Meier, Büttner 2004 Nach Desinfektion, Abdeckung des Punktionsgebietes, lokaler Betäubung und Inzision der Haut wird nach klassischer Technik eine 3 - 4cm lange Kanüle senkrecht eingeführt, während bei der empfohlenen Methode die Kanüle etwa in einem 30° Winkel zur Haut und parallel zur A. femoralis nach kranial und dorsal vorgeschoben wird. Beim Vorschieben der Kanüle werden zwei elastische Widerstände („Doppelklick“) überwunden: der erste Widerstandsverlust signalisiert den Durchtritt in die Fascia lata, der zweite den Durchtritt in die Fascia iliaca. Mit dem Nervenstimulator wird dann die Lage der Kanülenspitze überprüft. Eine erfolgsversprechende Stimulationsantwort stellt eine Kontraktion des M. quadriceps femoris mit Anheben der Patella bei einer Reizstromstärke von 0,2 - 0,5mA und einer Impulsbreite von 0,1ms dar. Nach negativer Aspiration in zwei Ebenen zum Ausschluss einer intravasalen Katheterlage werden dann 30 - 40ml eines Lokalanästhetikums injiziert. Für eine kontinuierliche Technik wird nach Injektion des Lokalanästhetikums ein flexibler 20 - G - Katheter 3 - 4cm über das Kanülenende hinausgeschoben. Zum Ausschluss einer intravasalen Lage sollte vor der Konnektion des Katheters mit einem Bakterienfilter nochmals über den Katheter aspiriert werden. 16 Einleitung Indikationen für die N. femoralis Blockade bilden Kombinationen mit anderen Nervenblockaden zur kompletten Anästhesie des Beins, die perioperative Schmerztherapie bei Oberschenkel- und Schenkelhalsfrakturen und Kniegelenkseingriffen und die Wundversorgung im anterioren Bereich des Oberschenkels. Kontraindikationen bilden ein Status nach inguinaler gefäßchirurgischer Operation, eine Läsion des N. femoralis distal der Blockade sowie allgemeine Kontraindikationen. Nebenwirkungen und Komplikationen können intravasale Injektionen (arteriell oder venös), Hämatome sowie Nervenschädigungen sein (aus: Meier, Büttner 2004; Niesel 1994; Striebel 2003; Mehrkens, Geiger 2004)). 17 Einleitung 1.4. Blockade des N. ischiadicus als Single Shot Der N. ischiadicus verlässt das kleine Becken durch das Foramen ischiadicum majus und zieht zwischen dem Trochanter major und dem Tuber ischiadicum zum Oberschenkel. Bei einer Beugung der Extremität im Hüftgelenk verläuft der Nerv gestreckt und relativ oberflächlich unter dem M. glutaeus maximus durch die Rinne zwischen Trochanter major und Tuber ischiadicum. Die hier dargestellte dorso-dorsale (proximale) N. ischiadicus Blockade nach Raj stellt eine Alternative zur klassischen Technik nach Labat dar (Abb. 4 und 5). Die Vorteile liegen in der Beibehaltung der Rückenlage des Patienten sowie einer kurzen Distanz zum N. ischiadicus. Als Leitstrukturen für die N. ischiadicus Blockade dienen Trochanter major und Tuber ischiadicum. Zwischen diesen beiden Strukturen wird eine Verbindungslinie markiert. Die Mitte dieser Verbindungslinie stellt den Punktionsort dar. Abb. 4 und 5: Dorso-dorsale N. ischiadicus Blockade nach Raj: der Nerv verläuft im mittleren Drittel zwischen Trochanter major und Tuber ischiadicum. Der Patient befindet sich in Rückenlage, das Bein ist rechtwinklig in Hüfte und Kniegelenk gebeugt. 1. Trochanter major 2. Tuber ischiadicum 3. N. ischiadicus 4. Punktionsort aus: Meier, Büttner 2004 18 Einleitung Die Lagerung des Patienten erfolgt auf dem Rücken bei maximal (90° - 120°) gebeugter Extremität im Hüftgelenk und 90° Beugung im Kniegelenk. Der N. ischiadicus verläuft nun gestreckt und relativ oberflächlich unter dem M. glutaeus maximus durch die Rinne zwischen Trochanter major und Tuber ischiadicum (Abb. 4 und 5). Nach Desinfektion, lokaler Anästhesie und Inzision der Haut an der Punktionsstelle, wird eine 10 - 15cm lange Kanüle an einen Nervenstimulator angeschlossen und senkrecht zur Haut nach proximal vorgeschoben. Der N. ischiadicus wird nach 5 - 10cm erreicht. Eine erfolgsversprechende Stimulationsantwort stellt eine Plantar- oder Dorsalflexion bei einer Reizstromstärke von 0,3mA und einer Impulsbreite von 0,1ms dar. Nach entsprechender motorischer Reizantwort werden 20 - 30ml eines Lokal- anästhetikums injiziert. Indikationen stellen Operationen am Knie, Unterschenkel oder Fuß, Reposition nach Frakturen im Unterschenkel- und Fußbereich, Amputationen im Ober-/ Unterschenkel- und Fußbereich, regionale Sympathikolyse und die postoperative Schmerztherapie dar. Als Kontraindikationen gelten hier die allgemeinen; spezielle Kontraindikationen sind bisher nicht bekannt (aus: Meier, Büttner 2004; Niesel 2003; Striebel 2003; Mehrkens, Geiger 2004). 19 Einleitung 1.5. Lokalanästhetika und deren Wirkmechanismen Lokalanästhetika sind Substanzen, die eine reversible Blockade der Erregungsleitung in Nervenendigungen, peripheren Nerven und Spinalnervenwurzeln hervorrufen. Entsprechend der Konzentration des Lokalanästhetikums kommt es zu einem Ausfall der Sensibilität bzw. der Motorik im Innervationsgebiet distal des Injektionsortes. Chemisch handelt es sich um schlecht wasserlösliche, schwach basische aromatische Amine. Lokalanästhetika bestehen aus einem lipophilen aromatischen Ring und einem hydrophilen tertiären Amin sowie einer zwischengeschalteten Hydrocarbonkette, die entweder eine Ester- (-COO-) oder eine Amidbindung (-NHC-) enthält. Je nach Art der vorliegenden Bindung unterscheidet man zwei Klassen von Lokalanästhetika: - Aminoester, - Aminoamide. Die beiden in dieser Studie verwendeten Lokalanästhetika gehören zur Gruppe der Aminoamide. Bei diesen ist der aromatische Molekülanteil über eine Amidbindung mit der Aminogruppe verknüpft. Diese Bindung wird aus einem aromatischen Amin und einer Aminosäure gebildet. Im Vergleich zur Aminoesterbindung ist die Amidbindung wesentlich stabiler. Aminoamide sind außerdem stärker wirksam und haben eine längere Halbwertszeit. Aminoamide werden hepatisch metabolisiert. Im Gegensatz zum Metabolismus von Aminoestern entsteht hierbei keine Paraaminobenzoesäure. Diese Substanz ist häufig Ursache anaphylaktoider Reaktionen. Im Zusammenhang mit der Zufuhr amidhaltiger Lokalanästhetika werden sie dagegen nur selten beobachtet. Entscheidend für die klinischen Wirkungen von Lokalanästhetika sind deren physikochemische Eigenschaften, darunter vor allem die Lipidlöslichkeit, der Ionisationsgrad und die Proteinbindung. 20 Einleitung Lokalanästhetika sind aliphatische Substanzen, d.h. sie sind gleichzeitig lipophil und hydrophil, wobei die Wasserlöslichkeit allein auf dem Zusatz von Chlorwasserstoff (HCl) beruht. Durch die Kombination mit Chlorwasserstoff entstehen Hydrochloridsalze, die in wässriger Lösung stabil bleiben. Die Lipidlöslichkeit bestimmt die Penetration des Lokalanästhetikums durch die Phospholipidmembranen des Nervengewebes, während die Wasserlöslichkeit den Ionisationsgrad bestimmt. Dieser ist erforderlich für die blockierende Wirkung des Lokalanästhetikums auf den Natriumkanal. Eine hohe Lipidlöslichkeit führt zu einem verzögerten Wirkungseintritt, einer verstärkten anästhetischen Potenz und einer verlängerten Wirkdauer, während ein rascher Wirkungseintritt, eine schwächere anästhetische Potenz sowie eine kurze Wirkdauer charakteristisch für eine geringe Lipidlöslichkeit sind. Die Proteinbindung eines Lokalanästhetikums spielt vor allem für die Pharmakokinetik eine wichtige Rolle. Nur eine freie, nicht an Proteine gebundene, Substanz kann vom Plasma in das Gewebe diffundieren. Daraus ergibt sich, dass das Ausmaß der Proteinbindung entscheidend für die Verteilung und Ausbreitung im Gewebe sowie die Elimination ist. Je höher die Proteinbindung, desto verzögerter ist der Wirkungseintritt und desto länger ist die Wirkdauer. Eine weitere wichtige Kenngröße der Lokalanästhetika bildet der pKa - Wert. Der pKa - Wert ist der negative dekadische Logarithmus der Dissoziations- konstanten einer Substanz, d.h. er entspricht dem pH - Wert, bei dem die eine Hälfte der Substanz als freie, nicht - ionisierte Base und die andere Hälfte als Säure vorliegt. Der pH - Wert und der pKa - Wert sind über die Henderson - Hasselbalch - Gleichung miteinander verknüpft: Base pKa = pH – log ---------------- Säure 21 Einleitung Der pKa - Wert der meisten Lokalanästhetika liegt zwischen 7,5 und 9. Bei einem normalen Gewebe - pH - Wert enthält die Lösung wesentlich mehr Kationen als Anionen. Das Kation ist die blockierende, aktive Form des Lokalanästhetikums, während nur die freie Basenform die Nervenmembran penetrieren kann. Bei einem niedrigen pKa - Wert liegt vor allem nicht - ionisierte Base vor, was die Penetration der Substanz ins Gewebe begünstigt. Nach Penetration durch die Nervenmembran muss die nicht - ionisierte Base in die Kationenform überführt werden, um eine blockierende Wirkung in den Natriumkanälen der Membran erzielen zu können. 1.5.1. Wirkort und Wirkmechanismus Der primäre Wirkort der Lokalanästhetika ist die Nervenmembran. Hier werden Natriumkanäle blockiert, was eine Unterbrechung der Weiterleitung von elektrischer Erregung bewirkt. Lokalanästhetika erzeugen also eine Membranstabilisierung und verhindern damit die Depolarisation und Impulsweiterleitung im Nerven. Die Nervenmembran ist der funktionell wichtigste Teil eines Axons und dient der Erregungsleitung für die verschiedenen Modalitäten des Nervs: Berührung, Druck, Motorik, Schmerz, Temperatur, Tiefensensibilität sowie autonome Funktionen. Die Zellmembran besteht wie bei anderen Zellen aus einer Phospholipiddoppelschicht, der jeweils eine Proteinschicht angelagert ist. Die polaren Phosphatgruppen sind jeweils zum Extrazellulärraum und zum Axoplasma ausgerichtet, während sich die hydrophoben Lipidketten in der Membranmitte gegenüber liegen und eine relativ undurchlässige Barriere für Ionen bilden. Neben Lipiden enthält die Membran Proteine und in geringem Unfang Kohlenhydrate. Die Proteine bilden vor allem Poren und Kanäle, über die Ionen eintreten können. Der Öffnungszustand der Kanäle wird durch das Membranpotential, durch Agonisten oder durch sonstige Regelprozesse gesteuert. 22 Einleitung Für die Wirkung der Lokalanästhetika sind nur die Natriumkanäle von Bedeutung. Der Natriumkanal besteht aus einem Glykoprotein, das wiederum aus drei Untereinheiten aufgebaut ist: α, β1 und β2. Der Öffnungszustand der Natriumkanäle wird durch unterschiedliche Spannungszustände kontrolliert. Es können drei Zustandsformen unterschieden werden:  aktiviert und offen,  inaktiviert und geschlossen,  ruhend und geschlossen. Die Depolarisation der Membran führt zu einer Konformationsänderung im Molekül, der bis dahin ruhende Kanal öffnet sich und Natriumionen können ungehindert einströmen. Während der Repolarisation erfolgt eine vorübergehende Konfigurationsänderung der Proteinuntereinheiten: der Kanal ist nun inaktiviert und für Natriumionen nicht mehr durchgängig. Dieser Zustand entspricht einer Übergangsphase zwischen aktiviert / offen und ruhend / geschlossen. In der folgenden Rekonfiguration der Proteinuntereinheiten geht der Kanal in den ruhend / geschlossenen Zustand über, Natriumionen können ihn nicht passieren. Periphere Nerven sind gemischte Nerven: sie führen sowohl sensorische (afferente) als auch motorische (efferente) Fasern. Die Zellkörper der sensorischen Fasern liegen in den Hinterwurzelganglien, die der efferenten Fasern im Vorderhorn des Rückenmarks. Die peripheren Nerven sind aus Axonen aufgebaut. Jedes Axon ist von einem Endoneurium umgeben, mehrerer solcher Axone werden durch das Perineurium zusammengefasst und mehrerer solcher Gruppen werden vom Epineurium umgeben. Diese Barrieren müssen von einem Lokalanästhetikum durchdrungen werden, um zum eigentlichen Wirkort zu gelangen. Die Axone weisen eine unterschiedliche Dicke bzw. Länge auf und beeinflussen damit die Wirkung der Lokalanästhetika. Dicke Axone sind im Gegensatz zu den dünnen myelinisert. Entsprechend der Faserdicke werden Axone in drei Klassen eingeteilt: 23 Einleitung  A - Fasern: myelinisierte somatische Nerven, mit hoher Leitungsgeschwindigkeit. A - Fasern lassen sich weiter unterteilen in α -, β -, γ - und δ - Fasern. Aδ - Fasern sind in dieser Klasse die dünnsten Fasern, sie leiten Temperatur und Schmerz.  B - Fasern: myelinisierte, präganglionäre autonome Nerven, mit verschiedenen autonomen Funktionen. Diese Fasern werden trotz Myeliniserung am schnellsten geblockt.  C - Fasern: siehe Seite 9. Die verschiedenen Fasern werden in einer bestimmten zeitlichen Aufeinanderfolge geblockt. Es kommt zuerst zur Sympathikusblockade mit Gefäßdilatation (Warmwerden der Haut). Dann folgt die Aufhebung von Temperatur- und Schmerzempfindung. Die Blockade von Berührung, Druck und Motorik erfolgt als letztes. Entsprechend ist es möglich, durch Anpassung der Konzentration des Lokalanästhetikums nur bestimmte Nervenfasergruppen zu blockieren, sogenannte Differentialblockade. Bei einer gewünschten motorischen Blockade ist die Konzentration des Lokalanästhetikums höher zu wählen als bei einer bevorzugten Blockade der Sensorik. Eine Blockade von Nervenfasern wird aber immer erst ab einer bestimmten Konzentration des Lokalanästhetikums erreicht, diese Konzentration wird als minimale Hemmkonzentration (Cm) bezeichnet. Cm ist definiert als die niedrigste Konzentration eines jeweiligen Lokalanästhetikums, mit der ein Nerv innerhalb einer bestimmten Zeit geblockt werden kann. Die minimale erforderliche Konzentration ist abhängig von der Dicke der Nervenfaser: je dicker die Nervenfaser, desto größer ist die für eine Blockade erforderliche minimale Konzentration des Lokalanästhetikums. Die verschiedenen Lokalanästhetika besitzen entsprechend ihrer anästhetischen Wirksamkeit unterschiedliche minimale Hemmkonzentrationen, die wahrscheinlich auf differierende Lipidlöslichkeiten zurückzuführen sind. Neben der Faserdicke ist die Cm weiterhin abhängig vom pH - Wert, der Calcium- ionenkonzentration und der Stimulationsrate des Nervs. Bei einem hohen pH - Wert ist die Cm geringer als bei niedrigen pH - Werten. Die Wirksamkeit der 24 Einleitung meisten Lokalanästhetika ist umgekehrt proportional zur Calciumionen- konzentration und proportional zur Nervenstimulationsrate. Nach lokaler Injektion breiten sich die Lokalanästhetika durch Massenbewegung im Gewebe aus. Im Folgenden diffundiert die Substanz in die umgebenden Gewebe. Gewebebarrieren wie z.B. Epineurium, Perineurium und Endoneurium behindern die Diffusion. Die äußeren oder Mantelfasern werden früher erreicht als die inneren oder Kernfasern. Eine hohe Lipidlöslichkeit und ein niedriges Molekulargewicht bewirken eine rasche Diffusion des Lokalanästhetikums. Die Bindung an perineurales Gewebe vermindert den Nettotransfer durch die Nervenmembran, bei starker Gewebebindung kann ein Depoteffekt entstehen. Durch den Depoteffekt wird der effektive Diffusionsgradient über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten, die Wirkung tritt zwar verzögert ein, bleibt aber länger bestehen. Auf mikrovaskulärer Ebene diffundiert das Lokalanästhetikum innerhalb weniger Minuten nach lokaler Injektion durch das Kapillarendothel. Je höher die Kapillardichte, desto schneller erfolgt die Diffusion. Die Resorption aus dem Gewebe ist regional aufgrund der lokalen Durchblutung unterschiedlich. Sie ist abhängig vom Injektionsort, den physikochemischen Eigenschaften der Substanz, der Dosis des Lokalanästhetikums, der Anzahl der Nachinjektionen sowie deren zeitlichem Abstand und dem Zusatz eines Vasokonstriktors. In der Initialphase ist die Resorption aufgrund des großen Konzentrations- gradienten zwischen Gewebe und Blut hoch, in der folgenden Phase nimmt sie ab, weil sich das Lokalanästhetikum an lokale Gewebe bindet und in den Nerv diffundiert. Nach Aufnahme in das Blut wird die Substanz in der kurzen α - Phase sofort verdünnt und rasch zu den gut durchbluteten Organen wie Herz, Gehirn, Lunge, Leber und Niere transportiert. Es kommt zu einem exponentiellen Abfall der Plasmakonzentration des Lokalanästhetikums. In der folgenden β - Phase wird das Lokalanästhetikum in die weniger gut durchbluteten Gewebe wie z.B. die Skelettmuskulatur verteilt. In der anschließenden γ - Phase erfolgen der Metabolismus und die Ausscheidung der Substanz. Nach Aufnahme in das venöse Blut passiert das Lokalanästhetikum zunächst die Lunge, in der eine „First - Pass“ - Extraktion aus dem Blut stattfindet, wodurch die 25 Einleitung Konzentration der in den arteriellen Kreislauf gelangenden freien Substanz vermindert wird. Die Lokalanästhetika vom Estertyp werden im Plasma schnell durch die Pseudocholinesterase hydrolysiert, als Stoffwechselprodukt entsteht dabei Paraaminobenzoesäure. Nach der Esterspaltung erfolgt in der Leber eine Spaltung in gut wasserlösliche Aminoalkohole und Carbonsäuren. Die amidartigen Lokalanästhetika werden mit Ausnahme von Prilocain zum überwiegenden Teil in der Leber metabolisiert (Hydroxylierung, Dealkylierung, Konjugation mit Glucuronsäure). Die Verstoffwechselung in der Leber ist im Vergleich zur Esterspaltung durch die Pseudocholinesterase ein bedeutend langsamerer Weg, so dass die Eliminationshalbwertszeiten der Amide länger sind. Nach erfolgter Metabolisierung werden sowohl die esterartigen als auch die amidartigen Lokalanästhetika über die Niere ausgeschieden (aus: Niesel 2003; Larsen 2006; Duale Reihe Anästhesie 2007). 1.5.2. Unerwünschte Wirkungen Lokalanästhetika können verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Die systemisch - toxischen Wirkungen spielen aufgrund ihres bedrohlichen Charakters eine zentrale Rolle. Es gilt jedoch, dass bei einer korrekten Dosis des Lokalanästhetikums sowie einer lege artis durchgeführten Blockadetechnik, die Plasmakonzentrationen der Lokalanästhetika in einem Bereich liegen, in dem keine systemisch - toxischen Reaktionen zu erwarten sind. Systemisch - toxische Wirkungen sind also Folge einer Überdosierung bzw. einer versehentlichen intravasalen Injektion. Primär manifestieren sie sich als kardiovaskuläre bzw. zerebrale Störungen. Zu den zerebralen Reaktionen werden Unruhe, Muskelzittern, generalisierte Krämpfe, Koma und eine zentrale Atemlähmung gezählt. Generalisierten Krämpfen gehen meist folgende Warnzeichen voraus: taubes Gefühl von Lippen 26 Einleitung und Zunge, metallischer Geschmack, Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Ohrgeräusche, verwaschene Sprache, Muskelzittern, Nystagmus und Sehstörungen. In Abhängigkeit ihrer Plasmakonzentration wirken alle Lokalanästhetika direkt kardiotoxisch. Sie können zu einer Abnahme der Myokardkontraktilität (negative Inotropie), einer Verminderung der Automatie, einer Abnahme der Reizleitungsgeschwindigkeit, einer Vasodilatation sowie zu ventrikulären Herzrhythmusstörungen führen. Die Inzidenz zerebraler und kardiovaskulärer Reaktionen ist mit einer Häufigkeit von 0,09 bis 1,5% bezogen auf die Gesamtkomplikationsrate aller Regionalanästhesieverfahren gering. Allergische Reaktionen werden fast nur bei esterartigen Substanzen beobachtet. Beim Abbau esterartiger Lokalanästhetika entsteht Paraaminobenzoesäure, die ein potentes Allergen darstellt. Bei amidartigen Lokalanästhetika sind allergische Reaktionen extrem selten. Werden diese beobachtet, so sind sie zumeist Folge des Additivs Methylparaben, einem Konservierungsstoff. Allergische Reaktionen können in sämtlichen Schweregraden, von mildem Exanthem bis hin zum potentiell lebensbedrohlichen Schock, auftreten (aus: Niesel 2003). 27 Einleitung 1.6. Chemische und physikalische Eigenschaften von Levobupivacain Mit Levobupivacain (Abb. 6) steht seit 2004 ein weiteres Lokalanästhetikum vom Amidtyp zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um das linksdrehende (S) - Enantiomer von Bupivacain. Die Anwendungsbereiche von Levobupivacain entsprechen denen von Bupivacain und Ropivacain. Strukturformel Abb. 6: Strukturformel von Levobupivacain aus: Larsen 2006 Physikochemische Eigenschaften Levobupivacain - Hydrochlorid C18H . 28N2O HCl ist ein weißliches Pulver; die Wasserlöslichkeit beträgt 100 mg pro ml, der Verteilungskoeffizient 346, der pK - Wert 8,2, das Molekulargewicht der Base 288 D. Das Handelspräparat Chirocain ist eine farblose Flüssigkeit mit einem pH - Wert von 4,0 - 6,5. Die Proteinbindung beträgt 93,4%. Die Halbwertszeit liegt zwischen 2,06 und 2,6 Stunden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 400 mg in 24 Stunden, bzw. 18,75 mg/h (Tab. 1). Metabolismus Levobupivacain wird hepatisch über das Cytochrom - P450 - System metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt zu 70% renal, zu 24% über die Faeces. Der 28 Einleitung Hauptmetabolit 3-Hydroxylevobupivacain wird als Glucuronsäure- und Sulfatester- Konjugat über den Urin ausgeschieden. Das Lokalanästhetikum wird ähnlich wie Bupivacain über CYP - 3A4 und CYP - 1A2 - Isoenzyme zu Desbutyllevobupi- vacain und 3-Hydroxylevobupivacain metabolisiert. Kardio- und ZNS - Toxizität Es hat sich gezeigt, dass die linksdrehenden (S) - Enantiomere im Vergleich zu den rechtsdrehenden oder den razemischen Gemischen der Lokalanästhetika bei ähnlichem klinischen Profil weniger toxisch sind (aus: Duale Reihe Anästhesie 2007). In den meisten Tierversuchen erwies sich Levobupivacain bei einer 1,3 - 1,6fach höheren letalen Dosis weniger toxisch als Bupivacain. Es wird angenommen, dass die geringere Kardiotoxizität von Levobupivacain auf eine geringere Affinität zu Hirn- und Myokardgewebe zurückzuführen ist (aus: Miller’s Anesthesia 2005). Zudem scheint der Chiralität der Lokalanästhetika im Vergleich zur Molekülstruktur eine entscheidendere Rolle im Hinblick auf eine geringere Myokarddepression zuzukommen (Groban et al. 2002). 1.7. Chemische und physikalische Eigenschaften von Ropivacain Ropivacain (Abb. 7) ist ein seit 1996 in Deutschland zugelassenes Lokalanästhetikum vom Amidtyp. Das Handelspräparat Naropin enthält nur (S) - Enantiomere, welche eine längere Dauer der sensorischen Blockade bewirken und ein erheblich geringeres arrhythmogenes Potential besitzen als die rechtsdrehenden (R) - Enantiomere. 29 Einleitung Strukturformel Abb. 7: Strukturformel von Ropivacain aus: Larsen 2006 Physikochemische Eigenschaften Ropivacainhydrochlorid C . .17H26N2O HCl H2O ist ein stark lipophiles Lokal- anästhetikum mit einem Molekulargewicht von 274 D (Base). Der pK - Wert liegt bei 8,2, die Proteinbindung bei 94%, die Halbwertszeit liegt etwa bei 1,9 Stunden. Das Lokalanästhetikum hat einen Verteilungskoeffizienten von 115 (Tab. 1). Metabolismus Ropivacain wird überwiegend hepatisch durch das Cytochrom - P450 - System metabolisiert. Insgesamt sind bisher 10 Metabolite identifiziert worden, die teilweise noch aktiv sind. Die Hauptmetabolite sind 3-Hydroxyropivacain, 4-Hydroxyropivacain, 2-Hydroxy-Methylropivacain, 2,6-Pipcoloxylidid (PPX) und 3-Hydroxy-PPX. Entscheidendes Enzym für den Metabolismus ist auch hier vor allem das CYP - 1A2. Etwa 86% der Metabolite werden mit dem Urin ausgeschieden. 30 Einleitung Kardio- und ZNS-Toxizität Im Tierexperiment ist die Kardiotoxizität von Ropivacain im Vergleich zu der von Levobupivacain bzw. Bupivacain geringer. In einer Untersuchung mit Bupivacain und Ropivacain an Hunden zeigte sich, dass Ropivacain weniger stark auf Natriumkanäle wirkt als Bupivacain, auch ist die Blockade der Natriumkanäle erheblich schneller aufgehoben. Des Weiteren wirkt Ropivacain am isolierten Herzmuskel weniger negativ inotrop. Im Großtierversuch wurde außerdem ein signifikanter Unterschied bei der Reanimation nach absichtlicher intravenöser Applikation von Ropivacain bzw. Bupivacain festgestellt. Die Reanimation war nach intravenöser Applikation von Ropivacain erfolgreicher als nach Injektion von Bupivacain (Groban et al. 2001). Physikochemische Eigenschaften Molekulargewicht der Base (D) pK (25° C) Verteilungskoeffizient Proteinbindung Levobupivacain 288 8,2 346,0 93,4 Ropivacain 274 8,2 115,0 94 Tabelle 1: Physikochemische Eigenschaften von Levobupivacain und Ropivacain aus: Larsen 2006 31 Einleitung 1.8. Kniegelenkstotalendoprothese Der homologe Ersatz des Kniegelenks Anfang des 20. Jahrhunderts erregte der homologe komplette Ersatz des Kniegelenks Aufsehen. 1909 beschrieb Erich Lexer detailliert die Transplantation eines Kniegelenks mitsamt Kreuzbändern. Der kurzfristige Erfolg war sehr erfolgsversprechend: das Transplantat heilte gut ein und verlieh eine gute Beweglichkeit. Daraufhin entwickelten sich in den folgenden 20 Jahren verschiedene neue Transplantattechniken. Bezogen auf Mobilität und Schmerzfreiheit ergaben sich beachtliche Ergebnisse, jedoch war die Zahl von Misserfolgen und ernsthaften Komplikationen sehr hoch (Murray 1991). Die Entwicklung des alloplastischen Kniegelenkersatzes Zunächst kamen Verfahren zur Anwendung, die nur die Gelenkoberflächen mit Endoprothesen versorgten. Mit relativ biokompatiblen widerstandsfähigen Materialien wurden künstliche, sogenannte Alloplastiken hergestellt, deren implantierte Gelenkfläche mit der gegenüberliegenden natürlichen Gelenkfläche artikulierte. Die zunächst entwickelten femoralen Hemiarthroplastiken zeigten mittelfristig durchaus zufriedenstellende Erfolge, wiesen jedoch gleichzeitig eine gewisse Instabilität auf, die auf die Entfernung beider Kreuzbänder zurückzuführen war (Jones 1969). Scharnier - Knieendoprothesen In den 40er Jahren wurden die ersten Kniegelenkstotalendoprothesen entwickelt (Moeys 1954; Walldius 1957, 1960). Die Walldius - Prothese stellte eine einachsige Scharnierendoprothese mit separaten Femur- und Tibiakomponenten sowie einer Patellagleitrinne mit einem maximalen Bewegungsumfang von 95° (5° Hyperextension bis 90° Flexion) dar. Die hiervon modifizierte Attenborough - Prothese war später ein zweiteiliges Implantat und bildete einen Kompromiss 32 Einleitung zwischen reinen Scharniergelenken und Kondylarprothesen. In gleicher Weise stellte die GSB - Prothese (Gschwend - Scheier - Bahler 1975, 1980) einen Übergang zwischen Scharniergelenk und kraftschlüssiger Oberflächenprothese dar. Negative Erfahrungen mit dieser Bauart der Knietotalendoprothesen führten schon Ende der 60er Jahre zur Entwicklung der Blauth - Scharnierprothese (Stünitz et al. 1993), die 1972 erstmals implantiert wurde. Die Entwicklung ungekoppelter Knieendoprothesen Die Ära moderner Kniealloplastiken begann 1966 mit der von Gunston (Gunston 1971) entwickelten halbgekoppelten und zementierten Knieendoprothese, dem sogenannten „polycentric knee“. Dieser modulare Typ wurde mehrfach modifiziert (Geometric - Prothese, UCI - Prothese, ICLH - Alloplastik) (Freeman et al. 1973, 1978). Die wichtigste Neuerung der im Jahre 1974 vorgestellten „Variable - axis - Prothese“ (Murray 1982) war die Gestaltung einer „metal - backed“ Tibiakomponente mit austauschbaren Kunststoffonlays. Bei deutlich seltenerem Prothesenverlust erwies sich hier eine Flexionseinschränkung ab 95° als nachteilig. 1978 stellten Goodfellow und O’Connor (Goodfellow und O’Connor 1978) ein Alloplastikmodell mit beweglichen tibialen Kunststoffkomponenten vor. Die Idee beweglicher Elemente findet sich in modernen Prothesenentwicklungen in Form des LCS - Gelenkes (Low - contact - stress - Prothese) wieder. Mitte der 70er Jahre entwickelten Insall et al. das „total - condylar - knee“ (Insall et al. 1976, 1979) und erreichten damit einen wesentlichen Durchbruch in der Knieendoprothetik. Dieses Verfahren führte Ende der 70er Jahre dazu, dass unter signifikanter Ergebnisverbesserung Knieendototalprothesen mit künstlichen Patella- gleitflächen entwickelt wurden (aus: Jerosch, Heisel 1999). 33 Einleitung Heutige Anwendung der Knietotalendoprothesen Der Totalersatz des Kniegelenkes wird nach der internationalen Norm ISO (1985) in ungekoppelte, teilweise gekoppelte und vollgekoppelte Knietotalendoprothesen gegliedert, wobei ungekoppelte Prothesen heutzutage nur noch selten Anwendung finden. Teilgekoppelte Endoprothesen Eine teilgekoppelte Prothese kann posterior stabilisierend bzw. kreuzband- substituierend, also das hintere Kreuzband erhaltend oder kreuzbandopfernd sein. Die kreuzbandsubstituierenden Modelle (z.B. Insall - Burstein - Knieendo- prothese) besitzen einen Tibiastil, der in Form und Länge an die anatomischen Begebenheiten der Femurkondyle angepasst werden kann. Der das hintere Kreuzband erhaltende Typ hat zwei Vorteile: Erstens sorgt er für posteriore Stabilität, zweitens soll er für eine mehr der Physiologie entsprechenden Roll - Gleit - Bewegung sorgen, so dass ein höherer Beugegrad erreicht werden kann. Vollgekoppelte Prothesen Dieser Endoprothesentyp stellt als alloarthroplastischer Oberflächenersatz eine Alternative zu den oben genannten Oberflächenprothesen bei stark instabilen Kniegelenken dar. Ein wichtiger Vertreter war das vorher beschriebene GSB - Modell. Fixationsmöglichkeiten Die Knieendoprothesen können zementiert, zementfrei oder hybridfixiert in Abhängigkeit vom Alter, physiologischen Zustand des Patienten, der Knochendichte, dem Gewicht sowie der Aktivität und gegebenenfalls weiteren 34 Einleitung Begleiterkrankungen implantiert werden. Die Hybridfixation bringt den Vorteil einer frühen Mobilisation mit sich, setzt jedoch voraus, dass der Femur nicht osteoporotisch oder zystisch verändert ist (aus: Eulert, Hassenpflug 2001). Das PFC - Knietotalendoprothesensystem Das Press - Fit - Condylar Knie ist eine Weiterentwicklung der Insall / Burstein Prothese und wurde 1984 zum ersten Mal implantiert. Es handelt sich primär um eine kreuzbanderhaltende Knieprothese, wobei der Operateur intraoperativ die Möglichkeit hat, zwischen dem Erhalt und der Substitution des hinteren Kreuzbandes zu wählen (Schwitalle et al. 2001; Scott, Thornhill 1989). Die LCS - Prothese Die 1977 von Büchel und Pappas entwickelte LCS - Knieprothese ist eine bikondyläre Prothese mit mobilen und nicht - mobilen Komponenten. Die mobilen Meniskuskomponenten gewährleisten uneingeschränkte Beugung und Streckung in einem anatomischen Bewegungsumfang und tragen durch reduzierte Zwangskräfte dazu bei, Prothesenlockerungen zu vermeiden. Die femorale und die tibiale Komponente bilden zusammen ein hochkongruentes Gelenk, welches Stabilität im gesamten Bewegungsumfang gewährleistet und ausreichende Beweglichkeit bietet. Natural - Knee - ® - Prothese Die Natural - Knee - ® - Prothese wurde 1985 als ein anatomisch geformter bikondylärer Knieersatz eingeführt. Das System soll eine maximale Beweglichkeit, eine korrekte Ausrichtung der Extremität und eine bessere Fixation der Komponenten gewährleisten. Die Prothese besteht in der zementfreien Version aus porösbeschichtetem und spongiosastrukturierten Titan, dessen unterschiedliche Porengrösse und Porösität die Knochenfixierung 35 Einleitung verstärkt und die Belastung an den Fixierungsgrenzen reduziert. Das System ist auch als zementierte Version erhältlich. Die Femurkomponente entspricht in etwa den „anatomischen Begebenheiten“ der natürlichen femoralen Gelenkfläche, wodurch in gewisser Weise eine relativ normale Rotation, Beugung und Streckung möglich sind. Eine tiefe Patellafurche soll die Stabilität und die Funktion des femoropatellaren Gelenks erhöhen. Weiterhin weist sie ein pfeilförmiges Profil auf, welches die Funktion der Extensoren verbessern und eine normale Beugung ermöglichen soll. Die aus Polyethylen bestehende Patellakomponente hat in der zementlosen Version eine Metallrückfläche. Die asymmetrische Form der Tibiakomponente soll die normale Geometrie des Schienbeinkopfes wieder herstellen (Wiese et al. 2000). Fasst man rückblickend die Entwicklung der Knieprothesen in den letzten 100 Jahren zusammen, haben sich hinsichtlich langfristiger Ergebnisse Konzepte bewährt, die die natürlichen Verhältnisse möglichst genau abbilden (Natural - knee, Patella - Rückfläche). Gleichwohl scheint die Entwicklung noch nicht abgeschlossen, sondern ist nach wie vor Gegenstand intensiver Forschung. 36 Ziel der Untersuchung 2. Ziel der Untersuchung Ziel der Untersuchung war die Überprüfung der Annahme, dass Levobupivacain 0,125% im Vergleich zu Ropivacain 0,2% äquianalgetisch wirkt und aufgrund der geringeren Konzentration einen signifikant geringeren Lokalanästhetikaverbrauch zur Folge hat. Die folgenden Daten wurden hierbei zur Verifizierung erhoben: 1. kumulative Gesamtmenge des Lokalanästhetikums über den Untersuchungszeitraum von 72 Stunden (Boli, Hintergrundinfusion + PCA Anforderung) 2. der Verlauf der Schmerzstärke in Ruhe über den Untersuchungszeitraum mittels Numeric Rating Scale (NRS, 0 – 100) 3. der Verlauf der Schmerzstärke bei Provokation über den Untersuchungszeitraum mittels NRS 4. der postoperative Opioidbedarf über den Untersuchungszeitraum 5. der postoperative Metamizolbedarf über den Untersuchungszeitraum 6. Patientenzufriedenheit und Wiederholungswunsch. 37 Material und Methodik 3. Material und Methodik In der vorliegenden Arbeit wurde in einer monozentrischen, prospektiven, randomisierten und doppelblinden Studie die postoperative analgetische Potenz von Levobupivacain mit der von Ropivacain bei Patienten mit Kniegelenkersatz verglichen. Die Kniegelenkersatz - Operationen sowie die postoperativen Unter- suchungen wurden an 65 Patienten im Zeitraum vom 01.12.2005 bis zum 26.01.2007 in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie der Universitätsklinik Mainz vorgenommen. Die Untersuchung erfolgte nach positivem Votum der Ethikkommission der Landesärztekammer Rheinlandpfalz, sowie der schriftlichen und mündlichen Aufklärung und der schriftlichen Einverständniserklärung der Patienten. Die Randomisierung der Patienten erfolgte nach Maßgabe einer vom Institut für medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI) erzeugten Randomisierungsliste auf die beiden Therapiearme (Levobupivacain und Ropivacain). Die Prüf- und Vergleichspräparate wurden in identisch aussehenden Infusionsflaschen mit gleichem Volumen von der Klinikapotheke der Universitätsklinik Mainz zur Verfügung gestellt, so dass die Substanzen äußerlich nicht voneinander zu unterscheiden waren. Präoperativ erhielten die Patienten am Morgen des Operationstages 10mg Oxazepam zur Prämedikation. Nach intravenöser Analgesie mit Sufentanil (10µg) und lokaler Anästhesie mit 1ml 1%igem Mepivacain wurde der N. femoralis am zu operierenden Bein durch elektrische Nervenstimulation mit einer Stimulationsnadel (Transmed 16 G x 83mm, Transmed Medizintechnik, Bad Wünneburg, Deutschland) identifiziert. Nach korrekter Identifizierung (Stimulation mit 0,1ms, ≤ 0,4mA; Stimuplex HNS 11®; Braun, Melsungen, Deutschland) über eine motorische Stimulationsantwort („tanzende Patella“) und negativer Aspiration, wurden 35ml des präoperativen Lokalanästhetikums fraktioniert, verblindet verabreicht (Ropivacain Gruppe: Ropivacain 0,5%; Levobupivacain 38 Material und Methodik Gruppe: Levobupivacain 0,3125%). Anschließend wurde ein nicht - stimulierbarer Katheter (Transmed 21 G x 50cm, Transmed Medizintechnik, Bad Wünneburg, Deutschland) eingebracht. Der Katheter wurde 3 - 4cm über das Kanülenende hinaus vorgeschoben und in dieser Position fixiert. Zusätzlich wurde eine N. ischiadicus Blockade in dorso-dorsaler Technik nach Raj durchgeführt (Vgl. Kapitel 1.4.). Die korrekte Position der Kanüle (Pajunk Nanoline 22 G x 80mm, Pajunk, Geisingen, Deutschland) wurde ebenfalls mittels elektrischer Nervenstimulation überprüft. Die Flexion des Fußes (0,1ms, ≤ 0,4mA) wurde als adäquate motorische Reizantwort betrachtet. Nach negativer Aspiration wurden 25ml des präoperativen Lokalanästhetikums verblindet verabreicht (Ropivacain Gruppe: Ropivacain 0,5%; Levobupivacain Gruppe: Levobupivacain 0,3125%). Danach wurde eine Allgemeinanästhesie mit Propofol (2mg/kg KG) und Sufentanil (10µg) eingeleitet. Falls indiziert, wurde eine Larynxmaske zur Sicherung der Atemwege verwendet. Bei Patienten mit einem Body - Mass - Index (BMI) > 30 oder einem gastroösophagealem Reflux erfolgte eine endotracheale Intubation nach neuromuskulärer Blockade mittels Atracurium (0,5mg/kg KG). Zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde Sevofluran (1,0 - 1,5 vol% endtidal) verwendet. Im Bedarfsfall wurde Sufentanil nachinjiziert (5 - 10µg). Etwa 30 - 45 Minuten vor Ausleitung der Narkose erhielten die Patienten 1g Paracetamol intravenös als Kurzinfusion. Mit Beendigung der Kniegelenkersatzoperation wurde die Allgemeinanästhesie beendet. Bei adäquater Spontanatmung und suffizienter Reflexaktivität wurden Larynxmaske bzw. Endotrachealtubus entfernt. Postoperativ wurde die PCA Pumpe (Graseby 9300 PCA, SIMS Deltec Inc., St. Paul, USA) angeschlossen. Die postoperative Analgesie wurde für insgesamt 72 Stunden durch kontinuierliche Zufuhr (5ml/h über den N. femoralis Katheter) des Lokalanästhetikums (Levobupivacain 0,125% versus Ropivacain 0,2%) aufrechterhalten, zusätzlich konnten sich die Patienten über den N. femoralis 39 Material und Methodik Katheter Boli zu je 5ml (Sperrzeit 30 Minuten) des entsprechenden Lokalanästhetikums verabreichen (patientenkontrolliertes Analgesie - Verfahren). Der Lokalanästhetikaverbrauch sowie die Schmerzintensität in Ruhe und unter Belastung wurden bei Verlassen des Aufwachraumes, nach 24, 48 und 72 Stunden erfasst. Zur Messung der Schmerzintensität wurde die deutsche Version der NRS (Numeric Rating Scale) verwendet. Die Patienten wurden dabei aufgefordert, ihr aktuelles Schmerzempfinden auf einer Skala von 0 (keine Schmerzen) bis 100 (stärkste Schmerzen) einzuordnen. Dabei wurde zwischen Ruhe- und Belastungsschmerzen unterschieden. Letztere wurden im Rahmen der physiotherapeutischen Übungsbehandlung (Kniebeugung) ermittelt. Zusätzlich zur Femoraliskatheteranalgesie wurden standardisiert Paracetamol (4x1g/d i.v. bzw. p.o.) und Diclofenac (2x75mg/d p.o.) verabreicht. Bei unzureichender Analgesie (Ruheschmerz ≥ 40 entsprechend der NRS), erhielten die Patienten Piritramid 15mg subkutan. Falls die Schmerzen weiterhin persistierten, wurde auf eine intravenöse patientenkontrollierte Analgesie (i.v. PCA) mit Piritramid (Bolus Dosis 1,5mg, Sperrzeit 10 Minuten) umgestellt. 40 Material und Methodik 3.1. Einschlusskriterien Folgende Einschlusskriterien wurden definiert: - operativer Kniegelenkersatz geplant - Lebensalter ≥ 18, ≤ 90 - Patienten beiderlei Geschlechts - Risikoklassifikation entsprechend ASA I - III (American Society of Anesthesiologists). Folgende Ausschlusskriterien wurden definiert: - Höhergradige Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz - Alkohol- oder Medikamentenabusus - ASA IV - Klassifikation - Z.n. Kniegelenkersatz - Schwangerschaft, Stillzeit bzw. fehlender Empfängnisschutz im gebärfähigen Alter - Allergie gegen Amidlokalanästhetika - Teilnahme an einer anderen klinischen Studie - Geschäftsunfähigkeit. 3.2. Statistik Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des SPSS - Programms (SPSS Version 12.0, SPSS GmbH Software, Chicago, Illinois). Bei der Berechnung der erforderlichen Gruppengröße wurde ein ß-Fehler von 80% und ein Signifikanzniveau von α = 0,05 vorausgesetzt. Unter der Annahme eines um mindestens 20% differierenden Lokalanästhetikaverbrauchs wurde ein Stichprobenumfang von n = 30 pro Gruppe bestimmt. Die Erstellung der Randomisierungsliste erfolgte durch einen externen Biometriker. 41 Material und Methodik Die Auswertung erfolgte gemäß des per protocol Prinzips. Danach wurden alle randomisierten Studienpatienten ausgewertet, die über die gesamte Studiendauer beobachtet werden konnten. Patienten, bei denen der primäre Endpunkt nicht erhoben werden konnte, wurden nachrandomisiert. Der Gruppenvergleich erfolgte hinsichtlich der Schmerzintensität sowie der kumulativen Gesamtmenge an Lokalanästhetikum mittels des Wilcoxon - Tests für unverbundene Stichproben. Der postoperative Opioid- und Metamizolbedarf wurde mit dem Fisher’s Exakt Test verglichen. Hierzu wurde ein Signifikanzniveau von p < 0,05 festgelegt. 42 Ergebnisse 4. Ergebnisse In der Zeit von Dezember 2005 bis Januar 2007 wurden 65 Patienten eingeschlossen. 4.1. Demographie 4.1.1. Altersstruktur Die Altersunterschiede zeigten keine statistische Signifikanz. Altersstruktur Levobupivacain Ropicavain p-Wert Mittelwert 70,6 68,1 Median 71,0 69,5 ± Standardabweichung 6,65 10,24 >0,05 Minimum 56 45 Maximum 83 85 Tabelle 2: Altersstruktur 4.1.2. Geschlechtsverteilung In der Studie wurden 65 Patienten untersucht, entsprechend des Protokolls wurden nur die Daten der Patienten ausgewertet, die über den gesamtem Zeitraum beobachtet werden konnten, so dass die Daten von 60 Patienten ausgewertet werden konnten. Nachfolgend werden nur die Patienten aufgeführt, die das Protokoll erfüllten. Die Patientenverteilung sah wie folgt aus: 41 Frauen (68,3%) und 19 Männer (31,7%). In der Levobupivacain Gruppe wurden 21 Frauen und 9 Männer untersucht, in der Ropivacain Gruppe 20 Frauen und 10 Männer. 43 Ergebnisse 4.1.3. Gewichtsverteilung Gewichtsverteilung Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 84,11 80,48 Median 82,5 75,0 ± Standardabweichung 15,86 20,64 >0,05 Minimum 48,0 47,5 Maximum 111,1 137,0 Tabelle 3: Gewichtsverteilung Im Gruppenvergleich ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. 4.1.4. Größenverteilung Die Größenverteilung (Tab. 4) in beiden Gruppen zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied. Größenverteilung Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 1,66 1,67 Median 1,65 1,67 ± Standardabweichung 0,083 0,088 >0,05 Minimum 1,45 1,52 Maximum 1,82 1,92 Tabelle 4: Größenverteilung 44 Ergebnisse 4.1.5. Auswertung nach Body - Mass - Index (BMI) BMI - Auswertung Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 30,22 28,8 Median 30,02 27,63 ± Standardabweichung 4,4 5,94 >0,05 Minimum 22,83 20,03 Maximum 43,51 44,98 Tabelle 5: BMI - Auswertung Der Body - Mass - Index (Tab. 5) lag in beiden Gruppen höher als der in der Literatur angeführte Wert von bis zu 24,9 für Normalgewichtige. Ein statistisch signifikanter Unterschied bestand nicht. 4.1.6. Auswertung nach der Klassifikation der American Society of Anesthesiologists ASA - Klassifikation Levobupivacain Ropivacain ASA (n) (%) (n) (%) 1 0 0 0 0 2 13 43,3 13 43,3 3 17 56,7 17 56,7 Tabelle 6: ASA - Klassifikation Im Gruppenvergleich zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Klassifikation nach ASA. 45 Ergebnisse 4.2. Vergleich des Lokalanästhetikagesamtverbrauches Gesamtverbrauch von Levobupivacain 0,125% und Ropivacain 0,2% (Median ± Standardabweichung, Minimum und Maximum in Klammern) Levobupivacain Ropivacain p-Wert Anzahl erhaltene Boli (n) 20,0 ± 22,07 (0-81) 21,0 ± 17,19 (3-63) 0,965 Zusätzliche Boli Dosis (mg) 125,0 ± 137,92 (0-506) 210,0 ± 171,85 (30-630) 0,037 Angeforderte Boli (n) 33,0 ± 98,23 (0-453) 39,0 ± 81,33 (3-399) 0,807 Gesamtvolumen (ml) 445,0 ± 110,76 (360-765) 465,0 ± 85,93 (375-675) 0,801 Kumulative Dosis (mg) 556,25 ± 138,46 (450-956) 930,0 ± 171,85 (750-1350) 0,0001 Tabelle 7: Gesamtverbrauch der Prüfsubstanzen Hinsichtlich der Anzahl der erhaltenen bzw. angeforderten Boli sowie des Gesamtvolumens (Volumen der kontinuierlichen Zufuhr + zusätzliche Boli Volumen) ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (Tab. 7). Beim Vergleich der kumulativen Dosis sowie der zusätzlich erhaltenen Boli (Abb. 8) in Milligramm zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied. Patienten der Levobupivacain Gruppe erhielten im Median zusätzlich 125mg, Patienten der Ropivacain Gruppe hingegen 210mg (p-Wert 0,037). Patienten der Levobupivacain Gruppe hatten damit einen um 68% geringeren Verbrauch als Patienten der Ropivacain Gruppe. Auch der kumulative Gesamtverbrauch in Milligramm über den Untersuchungszeitraum war in der Levobupivacain Gruppe signifikant niedriger als in der Ropivacain Gruppe. 46 Ergebnisse 250 200 150 Levobupivacain Ropivacain 100 50 0 T0 T1 T2 T3 Zeit Abb. 8: Zusätzliche Bolusdosen in Milligramm 4.2.1. Vergleich des Verbrauchs der Prüfsubstanzen zu den Zeitpunkten T0, T1, T2 und T3 Zusätzlicher Verbrauch (Boli) von Levobupivacain 0,125% und Ropivacain 0,2% (Median ± Standardabweichung, Minimum und Maximum in Klammern) Levobupivacain Ropivacain p-Wert Boli zum Zeitpunkt T0 (mg) 6,25 ± 10,97 (0-37) 0,0 ± 7,91 (0-30) 0,742 T1 (mg) 50,0 ± 48,54 (0-193) 80,0 ± 80,38 (0-310) 0,027 T2 (mg) 87,5 ± 83,33 (0-312) 180,0 ± 126,3 (20-490) 0,003 T3 (mg) 125,0 ± 137,92 (0-506) 210,0 ± 171,85 (30-630) 0,037 Tabelle 8: Vergleich des Verbrauchs der Prüfsubstanzen zu den Zeitpunkten T0 – T3 47 Zusätzliche Bolusdosen in mg Ergebnisse Zum Zeitpunkt T0 bestand hinsichtlich der angeforderten Boli Dosis in Milligramm statistisch kein signifikanter Unterschied. Der Lokalanästhetikaverbrauch (Tab. 8) in Milligramm war zu den Zeitpunkten T1, T2 und T3 in der Levobupivacain Gruppe deutlich geringer als in der Ropivacain Gruppe: zum Zeitpunkt T1 wiesen Patienten der Levobupivacain Gruppe einen um 60% geringeren Verbrauch auf. Zum Zeitpunkt T2 ergab sich ein um 105,2% geringerer Verbrauch und zum Zeitpunkt T3 ergab sich ein Unterschied von 68%. 4.3. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe 4.3.1. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T0 Die Schmerzintensität wurde anhand der deutschen Version der NRS erfasst. Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T0 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 10,67 6,00 Median 0,0 0,0 ± Standardabweichung 16,80 13,03 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 60 50 Tabelle 9: Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T0 48 Ergebnisse 4.3.2. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T1 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T1 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 15,67 23,67 Median 20,0 20,0 ± Standardabweichung 15,01 18,84 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 50,0 80,0 Tabelle 10: Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T1 4.3.3. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T2 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T2 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 9,0 16,67 Median 10,0 20,0 ± Standardabweichung 9,95 16,47 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 30,0 50,0 Tabelle 11: Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T2 49 Ergebnisse 4.3.4. Vergleich der Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T3 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T3 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 7,67 8,0 Median 0 0 ± Standardabweichung 11,94 11,86 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 50,0 40,0 Tabelle 12: Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T3 Hinsichtlich der Schmerzintensität in Ruhe ergab sich zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied (Tab. 9 - 12) 4.4. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation 4.4.1. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T1 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T1 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 29,33 31,0 Median 30,0 30,0 ± Standardabweichung 22,73 23,69 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 70,0 90,0 Tabelle 13: Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T1 50 Ergebnisse 4.4.2. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T2 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T2 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 29,67 27,67 Median 30,0 30,0 ± Standardabweichung 21,09 20,96 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 80,0 60,0 Tabelle 14: Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T2 4.4.3. Vergleich der Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T3 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T3 Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 22,33 24,33 Median 20,0 30,0 ± Standardabweichung 18,13 18,7 >0,05 Minimum 0 0 Maximum 60,0 60,0 Tabelle 15: Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T3 Zu den Zeitpunkten T1, T2 und T3 bestand hinsichtlich der Schmerzintensität bei Provokation kein statistisch signifikanter Unterschied (Tab. 13 - 15). 51 Ergebnisse 4.5. Postoperativer Piritramid Bedarf Anzahl der Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten Levobupivacain Ropivacain p-Wert n 11 (36,7%) 17 (56,7%) >0,05 Tabelle 16: Anzahl der Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten Bezüglich der Anzahl der Patienten, die postoperativ Piritramid benötigten, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (Tab. 16). Postoperativer Piritramid Bedarf Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 9,75 17,5 Median 0,0 11,25 ± Standardabweichung 19,21 23,17 0,088 Minimum 0 0 Maximum 75,0 90,0 Tabelle 17: Vergleich des postoperativen Piritramid Bedarfs Hinsichtlich des postoperativen Piritramid Bedarfs zeigte sich keine statistische Signifikanz (Tab. 17). 52 Ergebnisse 4.6. Postoperativer Metamizol Bedarf Anzahl der Patienten, die postoperativ Metamizol erhielten Levobupivacain Ropivacain p-Wert n 6 (20%) 6 (20%) >0,05 Tabelle 18: Anzahl der Patienten, die postoperativ Metamizol erhielten Es erhielten in beiden Gruppen gleich viele Patienten postoperativ Metamizol, es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (Tab. 18). 4.7. Vergleich der postoperativen Übelkeit (n= Anzahl der Patienten, in Klammern %) Postoperative Übelkeit (PONV) Levobupivacain Ropivacain p-Wert PONV (n) 3 (10%) 3 (10%) >0,05 Kein (PONV) (n) 27 (90%) 27 (90%) >0,05 Tabelle 19: Vergleich der postoperativen Übelkeit In beiden Gruppen trat PONV (= postoperative nausea and vomiting) bei 10% der Patienten auf (Tab. 19). Ein statistisch signifikanter Unterschied bestand hier nicht. 53 Ergebnisse 4.8. Vergleich der Patientenzufriedenheit und des Wiederholungswunsches 4.8.1. Vergleich der Patientenzufriedenheit Patientenzufriedenheit Levobupivacain Ropivacain p-Wert Mittelwert 93,33 88,67 Median 100,0 95,0 ± Standardabweichung 9,59 17,56 >0,05 Minimum 80 10 Maximum 100 100 Tabelle 20: Vergleich der Patientenzufriedenheit Levobupivacain und Ropivacain Gruppe zeigten keinen signifikanten Unterschied (Tab. 20). 4.8.2. Vergleich des Wiederholungswunsches Wiederholungswunsches (in %) Levobupivacain Ropivacain p-Wert Ja 100 96,7 >0,05 Nein 0 3,3 >0,05 Tabelle 21: Vergleich des Wiederholungswunsches Hinsichtlich des Wiederholungswunsches ergab sich keine statistische Signifikanz (Tab. 21). 54 Ergebnisse 4.9. Flussdiagramm Flussdiagramm 65 randomisierte Patienten 33 Patienten 32 Patienten Levobupivacain Ropivacain 30 Patienten 30 Patienten 3 drop outs erfüllten das erfüllten das 2 drop outs Protokoll Protokoll 1 Katheter- 1 Katheter 1 Patienten- 1 Patienten- 1 Katheter- fehllage disloziert wunsch wunsch fehllage Abb. 9: Patientenkollektiv Insgesamt wurden 65 Patienten der Studie zugeführt (Abb. 9). Von den zunächst 60 randomisierten Patienten konnten 55 Patienten über die gesamte Studiendauer beobachtet und ausgewertet werden. 5 Patienten erfüllten das Protokoll nicht und wurden nachrandomisiert. 55 Diskussion 5. Diskussion 5.1. Darstellung der Studie In der vorliegenden Arbeit wurde die postoperative analgetische Potenz von Levobupivacain mit derjenigen von Ropivacain nach Kniegelenkersatz verglichen. Diese doppelblinde, prospektive Untersuchung wurde im Zeitraum vom 01.12.2005 bis zum 26.01.2007 in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie der Universitätsklinik Mainz an 65 Patienten (davon erfüllten 60 das Protokoll) vorgenommen. Die Patienten wurden 1:1 anhand einer Randomisierungsliste auf die beiden Therapiearme (Levobupivacain und Ropivacain) verteilt. Nach N. femoralis Katheteranlage und Einleitung einer Allgemeinanästhesie wurden die Patienten einer Kniegelenkeratzoperation unterzogen. Postoperativ wurden über 72 Stunden der Lokalanästhetikaverbrauch sowie die Schmerzintensität und der Opioidverbrauch erfasst. Die Daten wurden bei Verlassen des Aufwachraumes, nach 24, 48 und 72 Stunden erhoben. Die Patienten erhielten über eine PCA Pumpe für insgesamt 72 Stunden eine kontinuierliche Zufuhr des entsprechenden Lokalanästhetikums (5ml/h Levobupivacain 0,125% oder Ropivcain 0,2%). Zusätzlich konnten sich die Patienten über den N. femoralis Katheter Boli zu je 5ml (Sperrzeit 30 Minuten) des entsprechenden Lokalanästhetikums verabreichen. Um die statistische Aussagekraft der Studie zu gewährleisten erfolgte die Auswertung nach dem per protocol Prinzip. Danach wurden nur die Studienpatienten ausgewertet, bei denen die primäre Zielvariable (der Lokalanästhetika - Verbrauch nach 72 Stunden) erhoben werden konnte. War dies nicht möglich, galt der Patient als drop - out und wurde durch einen nachrandomisierten Patienten ersetzt. 56 Diskussion 5.2. Methodendiskussion Die Anlage der N. femoralis Katheter wurde ausschließlich durch einen einzigen erfahrenen Anästhesisten aus der Klinik für Anästhesiologie des Universitätsklinikums Mainz durchgeführt, der über eine maximale Expertise im Bereich kontinuierlicher Regionalanästhesieverfahren verfügt. Die Einflussnahme praktischer Fertigkeiten bei der Katheteranlage auf das Ergebnis der Studie ist daher als unwahrscheinlich zu betrachten. Insgesamt erfolgte die Behandlung der Patienten beider Gruppen standardisiert und vergleichbar. Darüber hinaus zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede bezüglich Patientendemographie, Prämedikation oder operativem Vorgehen. Die Beurteilung der Schmerzintensität in Ruhe und bei Provokation erfolgte bei allen Patienten anhand der NRS. Hierbei wurde allerdings nicht berücksichtigt, inwieweit und mit welcher Intensität die Patienten bereits Schmerzen vor der Operation empfunden hatten. Eine präoperative Erhebung der Schmerzintensität hätte hier gegebenenfalls Gruppenunterschiede aufdecken können. 5.3. Diskussion der Ergebnisse Die vorliegende Studie zeigte, dass bei Patienten nach totalem Kniegelenkersatz die erforderliche Gesamtdosis von Ropivacain im Median (930mg) bei gleichem analgetischen Effekt 1,6fach höher war als die von Levobupivacain (556mg) (p < 0,0001). Mit diesen Dosierungen traten zwischen 0,2%igem Ropivacain und 0,125%igem Levobupivacain keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der analgetischen Potenz auf. Unter der Annahme analgetischer Äquipotenz wäre unter der Verabreichung von 0,2%igem Ropivacain im Vergleich zum 0,125%igen Levobupivacain entweder ein stärkerer schmerzstillender Effekt oder ein niedrigeres Gesamtvolumen des Ropivacains zu erwarten gewesen. 57 Diskussion Entgegen dieser Annahme haben unsere Patienten jedoch eine um 67% höhere Substanzmenge Ropivacain gebraucht, um einen gleichen analgetischen Effekt zu erzielen wie Patienten, die Levobupivacain erhielten. Ähnliche Ergebnisse erzielten auch Casati et al.; für die interskalenäre kontinuier- liche Plexus Analgesie nach Schulter - Operation wurde im Vergleich von 0,125%igem Levobupivacain mit 0,2%igem Ropivacain ein um etwa 1,7fach höherer Substanzbedarf für Ropivacain durch die Arbeitsgruppe bestimmt (Casati et al. 2003). Des Weiteren ermittelte Borghi (Borghi et al. 2006) eine während der kontinuierlich postoperativen Analgesie mittels interskalenärem Plexuskatheter um 1,6fach höhere Substanzmenge des Ropivacains im Vergleich zu Levobupivacain. Wiederum verglich Casati (Casati et al. 2004) die Eigenschaften von 0,2 bzw. 0,125%igem Levobupivacain mit 0,2%igem Ropivacain im Rahmen einer kontinuierlichen Analgesie des N. ischiadicus und dokumentierte hier einen gleichen analgetischen Effekt bei einer um 1,6fach höheren Gesamtdosis des Ropivacains. Umgekehrt zeigten einige andere Studien äquianalgetische Effekte bei äquipotenten Konzentrationen von Ropivacain und Levobupivacain ohne einen Anstieg des Ropivacain - Verbrauchs. Van de Velde (Van de Velde et al. 2007) verglich Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain im Rahmen der kombinierten Spinal- und Epiduralanästhesie und konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich der Potenz von Levobupivacain und Ropivacain zeigen. Casati (Casati et al. 2002) verglich 0,5%iges Levobupivacain mit 0,5%igem Ropivacain im Rahmen der Nervus Ischiadicus Blockade und dokumentierte keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der chirurgischen Anästhesie bzw. der postoperativen Analgesie. In einer Untersuchung wurde im Rahmen axillärer Blockaden sogar eine höhere analgetische Potenz des Ropivacains verglichen mit der von Levobupivacain dokumentiert (Liisanantti et al. 2004). 58 Diskussion Diese kontroversen Aussagen demonstrieren, dass weitere exakt geplante Studien notwendig sind, um die analgetische Potenz von Levobupivacain im Vergleich zu Ropivacain genauer evaluieren zu können. Diese Forderung ist insbesondere im Hinblick auf die sichere Applikation peripherer Nervenblockaden der unteren Extremität von Bedeutung, da hier häufig eine Kombination verschiedener Techniken erforderlich ist, die aufgrund der dann benötigten Gesamtmengen an Lokalanästhetikum ein höheres toxisches Risiko birgt. In diesem Zusammenhang erscheinen generelle Aussagen bezüglich eines günstigeren Wirkprofils des Ropivacains zumindest diskutabel. Denn wenn zum Erreichen eines vergleichbaren analgetischen Effektes eine deutlich höhere Substanzmenge benötigt wird, relativiert sich die im Tiermodell vergleichsweise niedrigere Toxizität von Ropivacain (Groban et al. 2001; Ohmura et al. 2001). Die Frage nach der relativen Potenz von Ropivacain und Levobupivacain, insbesondere im Hinblick auf die verschiedenen Regionalanästhesie - Techniken wird deshalb weiterhin wissenschaftliches Interesse hervorrufen. 59 Zusammenfassung 6. Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurde die postoperative analgetische Potenz von Levobupivacain mit derjenigen von Ropivacain nach Kniegelenkersatz an 60 Patienten (30 Patienten pro Gruppe) verglichen. Nach N. femoralis Katheteranlage und Einleitung einer Allgemeinanästhesie wurden die Patienten einer Kniegelenkersatzoperation unterzogen. Postoperativ erhielten die Patienten über eine PCA Pumpe für insgesamt 72 Stunden eine kontinuierliche Zufuhr des entsprechenden Lokalanästhetikums (5ml/h Levobupivacain 0,125% oder Ropivacain 0,2%), zusätzlich konnten über die PCA Pumpe Boli zu je 5ml des entsprechenden Lokalanästhetikums mit einer Sperrzeit von 30 Minuten angefordert werden. Der Lokalanästhetikaverbrauch sowie die Schmerzintensität (nach NRS) wurden bei Verlassen des Aufwachraumes sowie 24, 48 und 72 Stunden danach erfasst. Hinsichtlich der Anzahl der erhaltenen bzw. angeforderten Boli und des Gesamtvolumens in Millilitern zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Auch die postoperative Schmerzintensität sowie der Opioidbedarf waren vergleichbar. Um diese vergleichbare Analgesie zu erreichen, benötigten Patienten der Ropivacain Gruppe, bezogen auf den Gesamtverbrauch in Milligramm, beinahe 70% mehr Lokalanästhetikum als Patienten der Levobupivacain Gruppe. Unter den Bedingungen dieser Studie ergab sich demnach für Ropivacain im Vergleich zu Levobupivacain eine deutlich geringere analgetische Potenz. Vor diesem Hintergrund relativieren sich generelle Aussagen hinsichtlich eines günstigeren Wirkprofils des Ropivacains. 60 Ergebnisdokumentation 7. Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Geschlecht Alter Größe Gewicht BMI ASA Geschlecht Alter Größe Gewicht BMI ASA 1 weiblich 74 1,70 95,00 32,87 II weiblich 72 1,70 130,00 44,98 III 2 männlich 70 1,80 106,00 32,72 III weiblich 74 1,64 71,00 26,40 III 3 weiblich 76 1,62 74,00 28,20 III männlich 66 1,72 90,00 30,42 II 4 männlich 76 1,72 98,00 33,13 III weiblich 67 1,57 82,00 33,27 III 5 weiblich 69 1,65 63,00 23,14 III männlich 73 1,72 70,00 23,66 III 6 weiblich 56 1,65 85,00 31,22 III weiblich 76 1,64 55,00 20,45 III 7 weiblich 68 1,63 90,00 33,87 II weiblich 69 1,75 90,00 29,39 III 8 männlich 59 1,70 87,00 30,10 II männlich 71 1,70 80,00 27,68 III 9 männlich 67 1,82 111,00 33,51 III männlich 79 1,72 75,00 25,35 III 10 weiblich 61 1,56 66,00 27,12 II weiblich 75 1,56 70,00 28,76 III 11 weiblich 72 1,63 73,00 27,48 II weiblich 74 1,66 76,00 27,58 III 12 weiblich 74 1,65 80,00 29,38 II weiblich 85 1,52 62,00 26,84 III 13 männlich 64 1,76 80,00 25,83 III männlich 85 1,65 65,00 23,88 III 14 männlich 73 1,72 80,00 27,04 II weiblich 52 1,75 75,00 24,49 II 15 weiblich 83 1,54 71,00 29,94 III weiblich 58 1,68 105,00 37,20 II 16 weiblich 70 1,65 97,00 35,63 II männlich 68 1,70 67,00 23,18 III 17 weiblich 79 1,45 48,00 22,83 II weiblich 71 1,54 47,50 20,03 II 18 weiblich 75 1,60 70,00 27,34 II weiblich 57 1,64 103,00 38,30 III 19 weiblich 66 1,62 90,00 34,29 III männlich 62 1,70 82,00 28,37 III 20 weiblich 72 1,58 73,00 29,24 III weiblich 76 1,53 58,00 24,78 II 21 weiblich 81 1,67 70,00 25,10 III weiblich 70 1,54 92,00 38,79 III 22 männlich 67 1,80 105,00 32,41 III weiblich 84 1,58 60,00 24,03 III 23 weiblich 69 1,68 78,00 27,64 II weiblich 52 1,60 72,00 28,13 II 24 männlich 62 1,70 89,50 30,97 II männlich 74 1,70 68,00 23,53 II 25 weiblich 75 1,66 69,00 25,04 III weiblich 67 1,68 73,00 25,86 II 26 weiblich 62 1,59 110,00 43,51 III männlich 65 1,80 110,00 33,95 II 27 männlich 68 1,77 101,00 32,24 II männlich 52 1,92 137,00 37,16 II 28 weiblich 79 1,60 66,00 25,78 III weiblich 69 1,65 90,00 33,06 II 29 weiblich 77 1,64 95,00 35,32 III weiblich 45 1,75 90,00 29,39 II 30 weiblich 74 1,75 103,00 33,63 III weiblich 55 1,66 69,00 25,04 II Tabelle 22: Demographie 61 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe T0 mg T1 mg T2 mg T3 mg T0 mg T1 mg T2 mg T3 mg 1 31,25 106,25 156,25 287,50 30,00 160,00 260,00 260,00 2 0 6,25 18,75 56,25 0 170,00 300,00 330,00 3 12,50 43,75 100,00 112,50 0 270,00 340,00 460,00 4 18,75 112,50 162,50 281,25 20,00 120,00 180,00 210,00 5 0 18,75 87,50 143,75 0 50,00 50,00 60,00 6 0 0 0 0 0 130,00 230,00 350,00 7 6,25 6,25 12,50 43,75 10,00 300,00 350,00 580,00 8 0 6,25 12,50 25,00 10,00 110,00 120,00 120,00 9 6,25 6,25 50,00 68,75 10,00 10,00 180,00 210,00 10 0 93,75 150,00 350,00 10,00 20,00 40,00 40,00 11 0 106,25 131,25 181,25 10,00 60,00 200,00 360,00 12 0 25,00 75,00 137,50 10,00 80,00 160,00 240,00 13 0 137,50 312,50 487,50 10,00 110,00 220,00 290,00 14 12,50 12,50 18,75 18,75 0 80,00 160,00 200,00 15 0 193,75 250,00 331,25 0 80,00 420,00 560,00 16 31,25 31,25 50,00 87,50 10,00 90,00 210,00 210,00 17 0 12,50 31,25 100,00 20,00 50,00 250,00 250,00 18 12,50 31,25 50,00 75,00 0 70,00 100,00 140,00 19 6,25 56,25 68,75 75,00 10,00 60,00 100,00 110,00 20 0 131,25 256,25 400,00 10,00 10,00 80,00 140,00 21 37,50 50,00 162,50 200,00 10,00 70,00 120,00 120,00 22 31,25 50,00 68,75 68,75 20,00 60,00 60,00 80,00 23 6,25 18,75 25,00 25,00 10,00 310,00 480,00 590,00 24 12,50 87,50 87,50 87,50 10,00 60,00 90,00 90,00 25 12,50 87,50 281,25 506,25 0 160,00 490,00 630,00 26 18,75 56,25 106,25 206,25 0 0 20,00 30,00 27 12,50 93,75 125,00 168,75 20,00 120,00 220,00 240,00 28 12,50 100,00 131,25 206,25 10,00 10,00 150,00 160,00 29 6,25 37,50 125,00 212,50 0 160,00 280,00 320,00 30 6,25 62,50 62,50 68,75 0 60,00 60,00 60,00 Tabelle 23: Lokalanästhetikum-Verbrauch in mg zu den Zeitpunkten T0 - T3 62 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Erhaltene Boli Angeforderte Boli Erhaltene Boli Angeforderte Boli 1 46 105 26 94 2 9 9 33 35 3 18 30 46 153 4 45 71 21 41 5 23 36 6 13 6 0 0 35 152 7 7 12 58 102 8 4 4 12 21 9 11 14 21 53 10 56 158 4 6 11 29 105 36 145 12 22 28 24 33 13 78 453 29 45 14 3 3 20 44 15 53 301 56 152 16 14 25 21 72 17 16 57 25 33 18 12 23 14 14 19 12 17 11 21 20 64 121 14 19 21 32 62 12 16 22 11 18 8 24 23 4 8 59 399 24 14 27 9 17 25 81 201 63 186 26 33 52 3 3 27 27 52 24 61 28 33 93 16 37 29 34 107 32 42 30 11 11 6 6 Tabelle 24: Übersicht erhaltene/angeforderte Boli 63 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Lokalanästhetikum Lokalanästhetikum Gesamtverbrauch in mg Gesamtverbrauch in mg 1 737,50 980,00 2 506,25 1050,00 3 562,50 1180,00 4 731,25 930,00 5 593,75 780,00 6 450,00 1070,00 7 493,75 1300,00 8 475,00 840,00 9 518,75 930,00 10 800,00 760,00 11 631,25 1080,00 12 587,50 960,00 13 937,50 1010,00 14 468,75 920,00 15 781,25 1280,00 16 537,50 930,00 17 550,00 970,00 18 525,00 860,00 19 525,00 830,00 20 850,00 860,00 21 650,00 840,00 22 518,75 800,00 23 475,00 1310,00 24 537,50 810,00 25 956,25 1350,00 26 656,25 750,00 27 618,75 960,00 28 656,25 880,00 29 534,00 1040,00 30 518,75 780,00 Tabelle 25: Gesamtverbrauch an Lokalanästhetikum in mg 64 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 1 30 30 20 10 30 20 50 20 2 10 0 10 0 40 60 30 20 3 0 20 10 10 20 10 20 20 4 40 20 30 30 50 20 20 30 5 0 0 10 10 0 20 0 0 6 0 0 0 0 0 20 20 0 7 0 30 0 30 0 30 20 20 8 0 0 10 0 0 20 10 0 9 0 0 0 0 10 20 50 0 10 0 20 10 50 0 10 20 20 11 30 20 20 10 10 60 40 40 12 0 0 0 20 0 20 40 0 13 0 20 20 10 0 0 0 0 14 0 10 0 0 0 10 10 0 15 30 30 10 0 0 30 20 0 16 0 0 0 0 0 30 0 0 17 0 0 0 0 0 40 0 0 18 10 20 20 0 0 40 0 0 19 0 30 10 0 0 80 40 10 20 60 50 30 10 0 10 0 0 21 10 10 0 0 0 30 20 10 22 0 0 10 0 0 20 20 20 23 0 0 0 0 0 30 0 30 24 10 20 10 0 20 10 0 0 25 20 30 30 20 0 0 20 0 26 20 10 10 0 0 0 0 0 27 0 20 0 10 0 20 40 0 28 50 50 0 10 0 10 0 0 29 0 0 0 0 0 40 10 0 30 0 30 0 0 0 0 0 0 Tabelle 26: Schmerzintensität in Ruhe zu den Zeitpunkten T0 – T3 65 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe T1 T2 T3 T1 T2 T3 1 50 30 30 30 60 30 2 0 50 50 70 40 30 3 40 40 40 60 60 60 4 30 30 50 40 40 40 5 20 30 30 20 0 10 6 10 10 0 30 40 20 7 40 40 40 60 30 40 8 30 30 0 0 20 30 9 10 50 10 0 0 0 10 30 30 60 30 30 30 11 30 60 30 60 0 40 12 0 0 0 40 40 30 13 40 30 30 0 10 30 14 0 0 0 20 30 30 15 40 20 30 40 30 20 16 20 0 0 0 30 20 17 70 40 40 40 0 0 18 50 50 30 40 0 10 19 60 80 50 90 50 30 20 60 40 20 0 10 30 21 30 20 10 50 50 50 22 40 0 0 30 30 50 23 0 0 0 40 0 50 24 0 0 0 30 20 0 25 40 40 20 30 50 0 26 10 10 10 0 0 0 27 60 60 20 20 60 0 28 70 50 30 10 60 0 29 0 20 20 50 30 50 30 0 30 20 0 10 0 Tabelle 27: Schmerzintensität bei Provokation zu den Zeitpunkten T1 – T3 66 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Patienten, die postoperativ Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten Piritramid erhielten 1 Ja Nein 2 Nein Ja 3 Ja Ja 4 Ja Ja 5 Ja Ja 6 Nein Ja 7 Nein Ja 8 Nein Nein 9 Nein Ja 10 Ja Nein 11 Ja Ja 12 Nein Nein 13 Ja Nein 14 Nein Nein 15 Nein Ja 16 Ja Ja 17 Ja Ja 18 Nein Nein 19 Nein Ja 20 Ja Ja 21 Nein Nein 22 Ja Nein 23 Nein Ja 24 Nein Nein 25 Nein Ja 26 Nein Nein 27 Nein Ja 28 Nein Nein 29 Nein Ja 30 Nein Nein Tabelle 28: Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten 67 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Postoperativer Piritramid Postoperativer Piritramid Gesamtverbrauch Gesamtverbrauch 1 67,5 0 2 0 45,0 3 15,0 60,0 4 30,0 15,0 5 7,5 7,5 6 0 15,0 7 0 45,0 8 0 0 9 0 15,0 10 75,0 0 11 7,5 22,5 12 0 0 13 7,5 0 14 0 0 15 0 15,0 16 7,5 45,0 17 15,0 15,0 18 0 0 19 0 90,0 20 30,0 7,5 21 0 0 22 30,0 0 23 0 22,5 24 0 0 25 0 15,0 26 0 0 27 0 30,0 28 0 0 29 0 60,0 30 0 0 Tabelle 29: postoperativer Piritramid-Gesamtverbrauch 68 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Patienten, die postoperativ Patienten, die postoperativ Metamizol benötigten Metamizol benötigten 1 Ja Nein 2 Nein Nein 3 Nein Ja 4 Nein Nein 5 Nein Nein 6 Nein Ja 7 Nein Nein 8 Nein Nein 9 Ja Nein 10 Nein Nein 11 Nein Nein 12 Nein Nein 13 Nein Nein 14 Nein Nein 15 Ja Nein 16 Nein Ja 17 Nein Nein 18 Nein Nein 19 Nein Nein 20 Ja Ja 21 Nein Nein 22 Ja Nein 23 Nein Nein 24 Nein Ja 25 Nein Nein 26 Nein Nein 27 Nein Nein 28 Nein Nein 29 Ja Nein 30 Nein Ja Tabelle 30: Patienten, die postoperativ Metamizol benötigten 69 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Postoperative Übelkeit Postoperative Übelkeit 1 Nein Nein 2 Nein Nein 3 Nein Nein 4 Nein Nein 5 Nein Nein 6 Nein Ja 7 Nein Ja 8 Nein Nein 9 Nein Nein 10 Ja Nein 11 Nein Nein 12 Nein Nein 13 Nein Nein 14 Nein Ja 15 Nein Nein 16 Nein Nein 17 Nein Nein 18 Nein Nein 19 Nein Nein 20 Ja Nein 21 Ja Nein 22 Nein Nein 23 Nein Nein 24 Nein Nein 25 Nein Nein 26 Nein Nein 27 Nein Nein 28 Nein Nein 29 Nein Nein 30 Nein Nein Tabelle 31: Patienten mit postoperativer Übelkeit 70 Ergebnisdokumentation Patient Levobupivacain Gruppe Ropivacain Gruppe Zufriedenheit (%) Wiederholungswunsch Zufriedenheit (%) Wiederholungswunsch 1 100 Ja 100 Ja 2 100 Ja 100 Ja 3 100 Ja 100 Ja 4 80 Ja 100 Ja 5 100 Ja 100 Ja 6 100 Ja 100 Ja 7 100 Ja 80 Ja 8 100 Ja 90 Ja 9 100 Ja 100 Ja 10 80 Ja 100 Ja 11 100 Ja 100 Ja 12 80 Ja 100 Ja 13 100 Ja 100 Ja 14 80 Ja 100 Ja 15 100 Ja 90 Ja 16 100 Ja 80 Ja 17 80 Ja 100 Ja 18 100 Ja 80 Ja 19 80 Ja 80 Ja 20 100 Ja 80 Nein 21 100 Ja 80 Ja 22 80 Ja 80 Ja 23 80 Ja 100 Ja 24 80 Ja 10 Ja 25 100 Ja 80 Ja 26 100 Ja 100 Ja 27 100 Ja 80 Ja 28 80 Ja 80 Ja 29 100 Ja 90 Ja 30 100 Ja 80 Ja Tabelle 32: Frage nach Zufriedenheit sowie nach Wiederholungswunsch 71 Literaturverzeichnis 8. 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Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1 Plexus lumbosacralis, Ansicht von ventral 14 Abbildung 2 Anatomischer Überblick Leistenregion 15 Abbildung 3 Empfohlene Technik zur N. femoralis Blockade 16 Abbildung 4 Dorso-dorsale N. ischiadicus Blockade nach Raj 18 Abbildung 5 Dorso-dorsale N. ischiadicus Blockade nach Raj 18 Abbildung 6 Strukturformel von Levobupivacain 28 Abbildung 7 Strukturformel von Ropivacain 30 Abbildung 8 Zusätzliche Bolusdosen in Milligramm 47 Abbildung 9 Patientenkollektiv 55 80 Anhang 9.2. Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1 Physikochemische Eigenschaften von Levobupivacain und Ropivacain 31 Tabelle 2 Altersstruktur 43 Tabelle 3 Gewichtverteilung 44 Tabelle 4 Größenverteilung 44 Tabelle 5 BMI-Auswertung 45 Tabelle 6 ASA-Klassifikation 45 Tabelle 7 Gesamtverbrauch der Prüfsubstanzen 46 Tabelle 8 Vergleich des Verbrauchs der Prüfsubstanzen zu den Zeitpunkten T0 - T3 47 Tabelle 9 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T0 48 Tabelle 10 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T1 49 Tabelle 11 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T2 49 Tabelle 12 Schmerzintensität in Ruhe zum Zeitpunkt T3 50 Tabelle 13 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T1 50 Tabelle 14 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T2 51 Tabelle 15 Schmerzintensität bei Provokation zum Zeitpunkt T3 51 Tabelle 16 Anzahl der Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten 52 Tabelle 17 Vergleich des postoperativen Piritramid-Bedarfs 52 Tabelle 18 Anzahl der Patienten, die postoperativ Metamizol erhielten 53 Tabelle 19 Vergleich der postoperativen Übelkeit 53 Tabelle 20 Vergleich der Patientenzufriedenheit 54 Tabelle 21 Vergleich des Wiederholungswunsches 54 Tabelle 22 Demographie 61 Tabelle 23 Lokalanästhetikum-Verbrauch in mg zu den Zeitpunkten T0 - T3 62 Tabelle 24 Übersicht erhaltene/angeforderte Boli 63 Tabelle 25 Gesamtverbrauch an Lokalanästhetikum in mg 64 Tabelle 26 Schmerzintensität in Ruhe zu den Zeitpunkten T0 – T3 65 81 Anhang Tabelle 27 Schmerzintensität bei Provokation zu den Zeitpunkten T1 - T3 66 Tabelle 28 Patienten, die postoperativ Piritramid erhielten 67 Tabelle 29 postoperativer Piritramid-Gesamtverbrauch 68 Tabelle 30 Patienten, die postoperativ Metamizol benötigten 69 Tabelle 31 Patienten mit postoperativer Übelkeit 70 Tabelle 32 Frage nach Zufriedenheit sowie nach Wiederholungswunsch 71 82 10. Danksagung 83 Lebenslauf Nicole Müller Hirtenhofstrasse 78 6005 Luzern Telefon: 041 534 0294 email: nici.mu@t-online.de Persönliche Daten • Geburtstdatum 27.08.1981 • Geburtsort Offenbach am Main • Familienstand ledig Ausbildung • Münchhausen Grundschule 1988 – 1992 • Förderstufe Geschwister - Scholl - Schule 1992 – 1994 • Gymnasium Geschwister - Scholl - Schule 1994 – 1998 • Gymnasiale Oberstufe Claus - von - Stauffenberg - Schule (Abitur) 1998 – 2001 • Medizinstudium an der Johannes - Gutenberg - Universität Mainz ab Frühjahr 2002 • Physikum Herbst 2004 • Staatsexamen Herbst 2008 Praktika/Famulaturen • Pflegepraktikum in der Emma Klinik in Seligenstadt 01.01. - 31.03.2002 • Aushilfstätigkeit in der Emma Klinik in Seligenstadt 04.03. - 03.04.2002 19.08. - 11.10.2002 • Nichtärztliche Tätigkeit im ärztlichen Notdienst Rodgau/Rödermark 01.10.04 - 15.01.09 • Famulatur in der Gemeinschaftspraxis Dres Schwab und Dahinten (Allgemeinmedizin und Innere Medizin) 21.02. - 24.04.2005 • Famulatur in der Abteilung für Chirurgie im Rustenburg Provinicial Hospital, Südafrika 12. 03 - 12.04.2006 • Famulatur in der Abteilung für Kardiologie der Kerckhoff Klinik in Bad Nauheim 01.09. - 30.09.2006 84 • Famulatur in Allgemeinmedizin im Bijilio Medical Center, Gambia 14.03. - 04.04.2007 Praktisches Jahr • Innere Medizin im Schweizer Paraplegiker Zentrum in Nottwil, Schweiz 27.08. - 15.12.2007 • Anästhesie am Klinikum der Johannes - Gutenberg - Universität Mainz 17.12. - 04.04.2008 • Chirurgie in der Herz-Gefäßchirurgie des Inselspitals in Bern, Schweiz 07.04. - 25.07.2008 Facharztausbildung • Assistenzarztstelle in der Inneren Medizin seit 01.02.2009 im Schweizer Paraplegiker Zentrum Luzern, 16.03.2009 85