From the kinetic investigation of different modifiers in the carbanionic copolymerization to enteric drug coatings
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Abstract
Zusammenfassung:
Diese Arbeit ist in zwei Teile gegliedert, die verschiedene Bereiche der Copolymerisation abdecken: (i) die kinetische Untersuchung der carbanionischen Copolymerisation und (ii) der Synthese und Charakterisierung von magensaftresistenten Tablettenüberzügen. Der erste Teil konzentriert sich hierbei auf die kinetischen Untersuchungen der Copolymerisation verschiedener Styrol und Dien Derivaten in Gegenwart von Lewis Säuren oder Basen. Hierfür wird die Nahe-Infrarot Spektroskopie genutzt, die es ermöglicht aus den Echtzeit Messungen Konzentrationen zu berechnen und aus diesen dann Copolymerisationsparameter. Diese werden anschließend genutzt um die Monomer Verteilung innerhalb der Polymerketten darzustellen. Zusätzlich wurden die Copolymere in Bezug zu ihrer Molmasse, Dispersität, Mikrostruktur, thermischen Eigenschaften und ihrer Blockiness charakterisiert. Kapitel 2 beschäftigt sich mit dem Modifier THF, Kapitel 3 mit verschiedenen Alkoxiden und Kapitel A1 mit dem Modifier MTBE.
Der zweite Teil dieser Arbeit widmet sich der Synthese und Charakterisierung von Polyacrylat- und Methacrylat Copolymeren für magensaftresistente Tablettenüberzüge. Diese werden entweder durch die freie radikalische Polymerisation von neuartigen Monomeren oder durch eine Modifikation bereits kommerzialisierter Tablettenüberzüge hergestellt. Eine Beschleunigung der Auflösungsgeschwindigkeit wird hierbei durch die Modifikation der Poly(Methacrylsäure) mittels einer α-Hydroxysäure erreicht, die den pKs Wert des Copolymers senkt. Dieses Konzept konnte durch pH abhängige Trübungstitrationen, sowie weitere pharmazeutische Experimente bestätigt werden. Kapitel 4 behandelt die Modifikation mittels Glykol- und Milchsäure und deren Skalierbarkeit, während Kapitel 5 das Konzept auf komplexere α-Hydroxysäuren, Mandel- und Äpfelsäure, erweitert. Das Kapitel A2 im Anhang befasst sich mit weiteren pharmazeutischen Untersuchungen der im Kapitel 4 synthetisierten Copolymere.
Kapitel 1 ist eine Einführung in die lebende Carbanionische Polymerisation sowie in magensaftresistente Tablettenüberzüge. Der erste Abschnitt diese Kapitels befasst sich mit dem theoretischen Hintergrund, Copolymerisationen, Copolymerisationsparametern und den Auswirkungen verschiedener Modifier auf die Copolymerisation. Im zweiten 29 Zusammenfassung Abschnitt wird die Geschichte, Anwendung und die derzeitigen Probleme von magensaftresistenten Tablettenüberzügen erörtert.
Kapitel 2 befasst sich mit der Copolymerisation von Trimethylsilylstyrol (TMSS) und Isopren (I) in Cyclohexan in der Gegenwart von THF als Modifier. Die Trimethylsilyl Gruppe besitzt sowohl eine elektronenziehende als auch elektronenschiebende Wirkung, wobei die elektronenziehende überwiegt, was wiederum die erhöhte Reaktivität dieses Monomer erklärt. Dies wurde für das System TMSS/I bestätigt, indem in Cyclohexan ein Gradienten Copolymer (rI = 2.37; rTMSS = 0.16) entsteht, während in dem klassischen S/I System ein Tapered Copolymer (rS = 0.015 rI = 10.03) gebildet wird. THF wurde als Modifier der Copolymerisation untersucht, um die Reaktivitätsverhältnisse über den gesamten Bereich zu verändern und unterschiedliche Copolymere herzustellen. Bereits 0.5 Äquivalente THF, anstatt 6 für S/I, sind hierbei ausreichend um die Copolymerisationsparameter anzugleichen. Zusätzlich zu den kinetischen Untersuchungen wurde auch die thermischen Eigenschaften und die Mikrostruktur untersucht in Bezug zu möglichen Anwendungen als Gas Membranen.
Kapitel 3 untersucht den Einfluss von Lithium-, Natrium- und Kaliumamylaten auf S/I Copolymerisationen in Cyclohexan mittels NIR-Spektroskopie. Diese Modifier haben einen ähnlichen Einfluss auf die Copolymerisation wie THF, jedoch deutlich stärker und mittels eines anderen Mechanismus. Während Lewis Basen die Aggregation des Kettenendes reduzieren, verändert die Zugabe von Alkoxiden das Gegenion am Kettenende. Lithiumalkoxide verzögern die Isopren Polymerisation stärker als die Styrol Polymerisation; Natriumalkoxide beschleunigt beide Monomere, jedoch Styrol deutlich stärker als Isopren und Kaliumalkoxide beschleunigen die Styrol Polymerisation drastisch, während Isopren kaum beeinflusst wird. Diese sehr unterschiedlichen Ergebnisse lassen sich durch unterschiedliche Reaktionsmechanismen erklären, die durch zusätzliche NMR-, DSC- und Abbaustudien bestätigt wurden.
Kapitel 4 befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung neuer magensaftresistenter Tablettenüberzügen auf Grundlage von bereits etablierten Poly(Methacrylsäure) Copolymeren. Diese wurden mit Glykol- und Milchsäure modifiziert um den pKs Wert des Copolymers zu senken und die Wirkstofffreisetzung zu beschleunigen. Hierfür wurden die neuen Monomere in einer Steglich Veresterung von 30 Zusammenfassung Benzyl geschützten α-Hydroxysäuren mit Methacrylsäure hergestellt. Nach erfolgreicher Copolymerisation mit Methylmethacrylat oder Ethylacrylat wurde die Säurefunktion entschützt und das pH-abhängige Auflösungsvermögen mittels Trübungs-Titration untersucht. Alle modifizierten Copolymere zeigten eine erhöhte Löslichkeit bei niedrigerem pH Wert als die kommerziell erhältlichen Eudragit® Tablettenüberzüge, wobei die Säurebeständigkeit erhalten blieb. Nachdem das Konzept der verbesserten Löslichkeit bewiesen wurde, wurde eine skalierbare Modifikation der kommerziell erhältlichen Eudragit® Tablettenüberzüge entwickelt. Diese wurde in weiteren Experimenten hinsichtlich ihres Auflösungsverhaltens und ihrer Säureaufnahme untersucht.
In Kapitel 5 wird das Konzept der Modifizierung magensaftresistenter Tablettenüberzüge auf die α-Hydroxysäuren Mandel- und Äpfelsäure ausgeweitet. Diese wurden speziell aufgrund der im vorherigen Kapitel erzielten Ergebnisse ausgewählt. Da die vorherigen Modifizierungen die Säureaufnahme der beschichteten Kapseln erhöhte, wurde Mandelsäure verwendet um durch die Phenyl Seitenkette die Hydrophobie des Copolymers zu erhöhen. Äpfelsäure wurde gewählt um durch die zweiten Säurefunktion die Auflösung zusätzlich zu beschleunigen. Dies war erfolgreich, aber zu Lasten der Säurestabilität. Die Äpfelsäure basierte Copolymere waren bereits ab einem pH Wert von 2 löslich, wodurch ihre Verwendung als magensaftresistenter Tablettenüberzug ausgeschlossen werden kann. Die Mandelsäure Modifikation hingegen ist säurebeständig, zeigte ein beschleunigtes Auflösungsverhalten und wie erwartet eine verringerte Säureaufnahme.
Kapitel A1 untersucht Methyl-tert-butylether (MTBE) als stabileres und nachhaltigeres polares Lösungsmittel in der carbanionischen Polymerisation. Die erhöhte Stabilität wurde durch eine 50 mal längere Halbwertszeit von n-Buthyllithium in MTBE gegenüber THF bestätigt. MTBE besitzt außerdem den Vorteil keiner Peroxidbildung und hat eine moderaten Polarität zwischen Cyclohexan und THF. Neben der Stabilität wurde der Einfluss von MTBE auf die Homopolymerisation verschiedener Diene mittels NMR Spektroskopie, sowie MTBE als Modifier in der Copolymerisation von Styrol und Isopren mittels NIR-Spektroskopie untersucht. Durch Zugabe unterschiedlicher Äquivalente MTBE gelang es den Copolymergradienten über den gesamten Bereich, von tapered 31 Zusammenfassung Strukturen in reinem Cyclohexan bis hin zu umgekehrten Gradienten (rS = 1.82; rI = 0.55) in reinem MTBE einzustellen, wobei MTBE einen geringeren Einfluss auf die Dien Mikrostruktur als THF hatte.
Kapitel A2 konzentriert sich auf weitere pharmazeutische Tests der in Kapitel 4 vorgestellten magensaftresistenten Tablettenüberzügen. Die hochmolekularen Copolymere, die durch Modifikation nach der Polymerisation synthetisiert wurden, wurden auf ihre Auflösungseigenschaften, Langzeitstabilität und mögliche Zytotoxizität untersucht. Weitere Tests bestätigen die beschleunigte Auflösung und Langzeitstabilität dieser neuartigen Copolymere sowie ihre Ungiftigkeit.