Authors:	Kemmer, Thomas
Advisor:	Hildebrandt, Andreas
Title:	Space-efficient and exact system representations for the nonlocal protein electrostatics problem
Online publication date:	17-Mar-2021
Year of first publication:	2021
Language:	english
Abstract:	The study of proteins and protein interactions, which represent the main constituents of biological functions, plays an important role in modern biology. Application settings such as the development of pharmaceutical drugs and therapies rely on an accurate description of the electrostatics in biomolecular systems. This particularly includes nonlocal electrostatic contributions of the water-based solvents in the cell, which have a significant impact on the long-range visibility of immersed proteins. Existing mathematical models for the nonlocal protein electrostatics problem can be approached with numerical standard techniques, including boundary element methods (BEM). However, the typically large, dense, and asymmetric matrices involved in discretized BEM formulations previously prevented the application of the method to realistically-sized biomolecular systems. Here, we overcome this obstacle by developing implicit yet exact representations for such BEM matrices, capturing trillions of floating-point values in only a few megabytes of memory and without loss of information. We present generalized reference implementations for our implicit matrix types alongside specialized matrix operations for the Julia and Impala programming languages and demonstrate how they can be utilized with existing linear system solvers. On top of these implementations, we develop full-fledged CPU- and CUDA-based BEM solvers for the nonlocal protein electrostatics problem and make them available to the scientific community. In this context, we show that our solvers can perform dozens of matrix-vector products for the previously inaccessible BEM systems within a few seconds or minutes and thus allow, for the first time, to solve the employed BEM formulations with exact system matrices in the same time frame. Proteine und ihre Interaktionen mit anderen Biomolekülen in der Zelle bilden eine wichtige Grundlage biologischer Funktionen. Studien im Bereich dieser Interaktionen verwenden, je nach Problemstellung, unterschiedliche mathematische Modelle zur Beschreibung der beteiligten Energien. Im Bereich der Medikamentenentwicklung ist dabei beispielsweise eine möglichst präzise Modellierung der Elektrostatik des Systems entscheidend, da diese maßgeblich am Findungsprozess potenzieller Bindungspartner beteiligt ist. Die strukturelle Komplexität der wasserbasierten Lösungsmittel in der Zelle stellt hier eine besondere Herausforderung dar, denn Dipolmomente sowie der Drang zur Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen schränken die Bewegungsfreiheit der Wassermoleküle in der unmittelbaren Umgebung gelöster Proteine stark ein. Diese Effekte können z. B. durch das theoretische Rahmenwerk der \textit{nichtlokalen Elektrostatik} beschrieben und die resultierenden Gleichungssysteme mit Standardverfahren der Numerik gelöst werden. Hier betrachten wir eine existierende Formulierung des Proteinelektrostatikproblems unter Verwendung einer Randelementmethode (engl. boundary element method, BEM), deren Beitrag zur genaueren Berechnung elektrostatischer Potentiale in der Vergangenheit bereits für kleine Biomolekularsysteme gezeigt werden konnte, deren praktische Anwendbarkeit auf größere Systeme jedoch bislang durch ihre immensen Speicheranforderungen eingeschränkt war. Im Rahmen dieser Dissertation entwickeln wir implizite Repräsentationen für die üblicherweise dicht besetzten und nicht symmetrischen Systemmatrizen der in den numerischen Lösungsprozess involvierten linearen Gleichungssysteme, die der Grund für die oben genannten Einschränkungen sind. Unsere impliziten Repräsentationen reduzieren den ursprünglich quadratischen Speicherbedarf auf einen linearen, ohne dabei Informationen zu verlieren, so dass Matrizen mit mehreren Milliarden Elementen problemlos mit wenigen Megabytes im Speicher dargestellt werden können. Wir präsentieren außerdem Referenzimplementierungen für unsere impliziten Matrixtypen sowie Operationen für selbige in den Programmiersprachen Julia und Impala und beschreiben, wie diese in vorhandenen Lösern für lineare Gleichungssysteme zur Anwendung kommen oder die Repräsentationen auf andere Probleme übertragen werden können. Auf dieser Grundlage entwickeln wir schließlich vollwertige Randelementlöser für das nichtlokale Proteinelektrostatikproblem, die zum ersten Mal in der Lage sind, praxisnahe Eingabegrößen verarbeiten und Lösungen innerhalb weniger Sekunden oder Minuten bereitstellen zu können. Dazu implementieren wir verschiedene Varianten der allgemeinen Matrix-Vektor-Multiplikation für CPUs und GPUs (unter Verwendung von NVIDIAs bekannter CUDA-Plattform), deren Performanz wir hier auf unterschiedlichen Rechnern gegenüberstellen. Ein besonderes Augenmerk legen wir dabei auf unsere Julia-Implementierungen, die durch das geschickte Ausnutzen von Spracheigenschaften eine Manipulation von eigentlich seriellen und rein CPU-basierten Gleichungssystemlösern erlauben, die effektiv zu einer (wahlweise CPU- oder GPU-basierten) Parallelisierung der Löser führen. Ein weiteres Augenmerk legen wir auf die domänenspezifische Implementierung unserer Impala-Lösungen, die für die gewählte Zielplattform spezialisierte und optimierte Programme aus einer weitgehend plattformunabhängigen Codebasis generiert, was einerseits den Wartungsaufwand der Implementierung drastisch verringert und andererseits das einfache Hinzufügen oder Austauschen von Plattformen ermöglicht. Alle im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Softwarepakete sind quelloffen und frei verfügbar, so dass die hier präsentierten Ergebnisse leicht nachvollzogen und unsere Randelementlöser insbesondere für wissenschaftliche Zwecke eingesetzt werden können.
DDC:	004 Informatik 004 Data processing
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 08 Physik, Mathematik u. Informatik
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-5689
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-openscience-d06b7907-af4e-4d54-9fa5-fee141a22cf86
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	xiv, 207 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen