Authors:	Köhler, Sylvia
Title:	Die Identifizierung und Charakterisierung von HLA-Klasse-I-restringierten Minorhistokompatibilitätsantigenen und Leukämie-assoziierten Antigenen mittels cDNA-Expressionsklonierung
Online publication date:	16-Mar-2009
Year of first publication:	2009
Language:	german
Abstract:	Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bietet bei einem hohen Anteil akuter Leukämien die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit. Um die mit ihr assoziierte Morbidität und Mortalität zu senken und ihre Effektivität zu steigern, soll die GvL (graft-versus-leukemia)-Reaktion als eigentliches Therapieziel gegenüber der unerwünschten GvHD (graft-versus-host disease) möglichst selektiv verstärkt werden. Wesentliche Mediatoren beider Effekte sind alloreaktive T-Zellen. Bei HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger sind so genannte Minorhistokompatibilitätsantigene (mHAgs) und Leukämie-assoziierte Antigene (LAA) die mutmaßlichen Zielstrukturen beider Reaktionen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden in dem Leukämie-Modell der Patientin MZ201 [akute myeloische Leukämie (AML) vom Subtyp FAB M5] mittels T-Zell-basierter cDNA-Expressionsklonierung zwei neue Antigene identifiziert, die von allogenen, AML-reaktiven CD8+ T-Lymphozyten aus Blut eines HLA-passenden gesunden Spenders erkannt wurden. Es handelt sich zum einen um das HLA-B*5601-restringierte mHAg PLAUR-317P, das aus einem Polymorphismus des Gens PLAUR (plasminogen activator, urokinase receptor) resultiert. Das von den T-Zellen am Besten erkannte Peptid enthält die Aminosäuren 316 - 327. PLAUR wird in lymphohämatopoetischen Zellen und in verschiedenen Malignomen überexprimiert und ist dabei mit schlechterer Prognose und vermehrter Gewebeinvasivität assoziiert. Etwa 30% getesteter Individuen tragen das Allel PLAUR-317P. Zum anderen handelt es sich um ein Epitop aus der Signalregion des Chemokins CXCL3 [chemokine (C-X-C motif) ligand 3], das von CD8+ T-Zellen des gleichen Spenders auf Leukämiezellen der Patientin MZ201 in Assoziation mit HLA-A*0201 erkannt wurde. Auch CXCL3 wird vorwiegend in Zellen der Myelopoese exprimiert. Aufgrund ihres Expressionsmusters sind beide Antigene potentielle Zielstrukturen für die Elimination der Empfänger-Hämatopoese unter Einschluss der Leukämieblasten im Rahmen der allo-HSCT. Weiterführende Untersuchungen müssen zeigen, ob diese Antigene tatsächlich in vivo GvL-Reaktionen hervorrufen. Die Kenntnis eines repräsentativen Spektrums solcher Antigene würde verbesserte Spenderselektionen erlauben und neue Wege des adoptiven T-Zelltransfers erschließen helfen. The allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is the only curative therapy for patients suffering from acute myeloid leukaemia. To reduce the associated morbidity and mortality of patients and to enhance the efficiency, the GvL (graft-versus-leukaemia)-reaction is ought to be selectively enhanced compared to the GvHD (graft-versus-host disease). Essential mediators of both effects are allo-reactive T cells. In an HLA-identical setting between donor and recipient, so called minor histocompatibility antigens (mHAgs) and leukaemia-associated antigens (LAA) are the presumed target structures of both effects. Within this work, two new antigens were identified in the leukaemia patient MZ201 [acute myeloid leukaemia (AML) subtype FAB M5] via T cell based cDNA-expression cloning. These antigens were recognized by allogeneic, AML-reactive CD8+ T-lymphocytes from the blood of an HLA-identical healthy donor. The first antigen was the HLA-B*5601-restricted mHAg PLAUR-317P, resulting from a polymorphism of the PLAUR-gene (plasminogen activator, urokinase receptor). The peptide, best-recognized by T cells, contains the amino acids 316-327. PLAUR overexpression in lymphohematopoietic cells and in several malignomas is associated with a poor prognosis and increased invasiveness. Approximately 30% of the tested individuals carry the allele PLAUR-317P. The second antigen contains an epitope of from the signal region of the chemokine CXCL3 [chemokine (C-X-C motif) ligand 3], which was recognized in association with HLA-A*0201 by CD8+ T cells of the same donor. CXCL3 is also expressed predominantly in cells of the myelopoiesis. Due to their expression pattern, both antigens are potential target structures for the elimination of the haematopoesis of the recipient including residual leukemic blasts in the setting of an allo-HSCT. Continuing examinations have to show, if these antigens do really affect GvL-reactions in vivo. The knowledge of a representative spectrum of that kind of antigens would allow the improvement of donor selection and would open up new ways for adoptive T cell transfer.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4310
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-19223
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen