Authors:	Kauhl, Ulrich
Title:	Totalsynthese und Strukturaufklärung des (–)-Hymenosetins und verwandter 3-Decalinoyltetramsäuren : Strukturaufklärung biologisch aktiver Naturstoffe
Online publication date:	4-Dec-2018
Year of first publication:	2018
Language:	german
Abstract:	Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Strukturaufklärung des aus einem Pilz der Gattung Phoma isolierten Naturstoffs (–)-Hymenosetin und der Nachweis seiner Stereochemie mittels einer Totalsynthese. Die Verbindung gehört der Klasse der 3-Decalinoyltetramsäuren an, deren Vertreter interessante antibakterielle und fungizide Wirkungen aufweisen. Eine direkte Acylierung des Tetramsäurebausteins mit dem Decalinsystem, welches durch eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion als Schlüsselschritt aufgebaut worden war, erwies sich als unmöglich. Auch die Synthese der Verbindung durch eine Lacey-Dieckmann-Cyclisierung des entsprechenden β-Ketoamids verlief aufgrund des freien Amid-Protons nicht erfolgreich. Eine Verwendung der para-Nitrobenzylschutzgruppe zur Blockade des Amids führte zum Erfolg, nachdem Versuche unter Anwendung der PMB- bzw. DMB-Schutzgruppen fehlschlugen. (–)-Hymenosetin konnte somit erfolgreich in zwölf Stufen ausgehend von (R)-(+)-Citronellal synthetisiert und seine Stereochemie totalsynthetisch und mit Hilfe der VCD- sowie ECD-Spektroskopie bestätigt werden. Die durchgeführte Totalsynthese stellt die erste Synthese einer 3-Decalinoyltetramsäure mit freier Amidfunktion dar. Es wurden des Weiteren die N-methylierten und 5‘6‘-epimeren Derivate des (–)-Hymenosetins synthetisiert und auf ihre Aktivität gegen M. tuberculosis getestet. Unter Verwendung der photolabilen ortho-Nitrobenzylschutzgruppe wurde außerdem die erste Totalsynthese für epi-Trichosetin entwickelt, das in elf Stufen ausgehend von (R)-(+)-Citronellal synthetisiert werden konnte. Auch dieser Naturstoff gehört der Klasse der 3-Decalinoyltetramsäuren an und zeigt eine Aktivität sowohl gegen Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien. Es wurden weiterhin Studien zur Synthese von 3-Decalinoyltetramsäuren mit verlängerter Seitenkette am Beispiel des Altersetins durchgeführt. Im Rahmen dieser Synthesen wurde ein in der Seitenkette endständig bromiertes Decalingerüst gewonnen, das aufgrund seiner (Z)-Konfiguration der Seitenkette auf den ungewöhnlichen ionischen Mechanismus der intramolekularen Diels-Alder-Reaktion schließen lässt. Neben den synthetischen Arbeiten wurde die Strukturaufklärung verschiedener biologisch aktiver Naturstoffe betrieben. Es wurden Komponenten der chinesischen Heilkräutermischung Free&Easy Wanderer, eines Pilzes der Gattung Cladorrhinum, der Orchidee Hymantoglossum hircinum, des Rittersterns Crinum glaucum und der Ampferarten Rumex crispus und acetosella untersucht. The aim of this thesis was the structure elucidation of the natural product (–)-hymenosetin isolated from a fungus of the genus Phoma and the determination of its stereochemistry by total synthesis. The compound belongs to the class of 3-decalinoyltetramic acids whose representatives have interesting antibacterial and fungicidal activities. A direct acylation of the tetramic acid building block with the decalin system, which was established by an intramolecular Diels-Alder reaction as a key step, proved to be impossible. The synthesis of the compound by a Lacesy-Dieckmann cyclization of the corresponding β-keto amide was also not successful because of the free amide proton. Using the para-nitrobenzyl protecting group to block the amide led to success after attempts to use the PMB and DMB protecting groups failed. (–)-Hymenosetin was successfully synthesized in twelve steps from (R)-(+)-citronellal and its stereochemistry could be confirmed by total synthesis and with the aid of VCD- and ECD-spectroscopy. The presented total synthesis is the first synthesis of a 3-decalinoyltetramic acid with a free amide function. Furthermore, the N-methylated and 5’6’-epimeric derivatives of (–)-hymenosetin were synthesized and tested for their activity against M. tuberculosis. Using the photolabile ortho-nitrobenzyl protecting group, the first total synthesis was developed for epi-trichosetin, which could be synthesized in eleven steps from (R)-(+)-citronellal. This natural product also belongs to the class of 3-decalinoyltetramic acids and shows activity both against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Studies were also carried out on the synthesis of 3-decalinoyltetramic acids with extended side chains, using the example of altersetin. Within the scope of these syntheses, a decalinic system terminally brominated in the side chain was obtained, which due to its (Z)-configuration of the side chain suggests the unusual ionic reaction mechanism of the intramolecular Diels-Alder reaction. In addition to the synthetic work, the structure elucidation of various biologically active natural products was carried out. Components of the Chinese herbal remedy Free&Easy Wanderer, a fungus of the genus Cladorrhinum, the orchid Hymantoglossum hircinum, the Hippeastrum species Crinum glaucum and the amp species Rumex crispus and acetosella were examined.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3844
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000024128
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	III, 360 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen