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dc.contributor.authorKrishnan, Aswini
dc.date.accessioned2019-09-19T08:41:04Z
dc.date.available2019-09-19T10:41:04Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/3761-
dc.description.abstractPapillary thyroid cancer (PTC) is the most common type of endocrine cancer. Partial or complete removal of the thyroid lobe, followed by radioactive iodine treatment (131I) (RAI) is the standard treatment strategy for the treatment of thyroid cancer. But the management of tumors that cannot undergo resection, mostly due to distant metastasis and/or development of resistance to RAI is challenging. Identifying and understanding the molecular pathogenesis underlying thyroid cancer is important for the development of better diagnosis and treatment. The main aim of the project is the identification and validation of novel molecular alterations in PTC patient samples by employing genomic and proteomic approaches. From a set of patients whose PTC did not harbour any BRAF or RAS mutations (the most common mutations in PTC), a 35 years old male patient’s normal, primary tumor and metastatic tissues were selected for both genomic and proteomic analysis. We identified a novel RET gene fusion in this patient and the oncogenic ability of this novel gene fusion was tested in transformation assays. Stable expression of the novel RET fusion gene activated several oncogenic signalling pathways and transformed immortalized human thyroid cells. The novel RET fusion exhibited high kinase activity and formed dimers and oligomers partially in a PB1 domain dependent manner. Quantitative proteomic analysis of normal vs tumour vs metastasis of the same patient revealed the upregulation of proteins involved in the ubiquitination machinery including HECT carrying E3 ligase HUWE1 and Deubiquitinating enzymes (DUBs) like USP9X and UBP7 in the tumour and metastatic lesions. Inhibition of RET, HUWE1 and DUBs by small molecule inhibitors significantly reduced RET-mediated oncogenesis. Apart from unveiling a novel oncogenic RET fusion in PTCs, our data opens a novel avenue of targeting ubiquitin signalling machinery in human PTCs.en_GB
dc.description.abstractDas papilläre Schilddrüsenkarzinom (= papillary thyroid carcinoma, PTC) ist die häufigste endokrine Krebserkrankung. Zur Behandlung wird den betroffenen Patienten zunächst teilweise oder vollständig die Schilddrüse entfernt und im Anschluss erhalten sie eine Radiojodtherapie (RAI). Eine Behandlung von Tumoren, die z. B. auf Grund von Metastasierung nicht mehr operativ entfernt werden können oder Resistenzen gegen die RAI Therapie entwickelt haben, ist jedoch eine Herausforderung. Das Erkennen und Verstehen der molekularen Pathogenese, die dem Schilddrüsenkrebs zu Grunde liegt, ist wichtig für die Entwicklung besserer Behandlungsmöglichkeiten sowie diagnostischer Strategien. Durch genomische und proteomische Analysen von primärem PTC Material war ein Hauptziel dieser Arbeit die Identifizierung und nachfolgende Validierung neuartiger molekularer Veränderungen bei dieser Krebserkrankung. Aus einer Gruppe von Patienten, deren Schilddrüsentumore keine BRAF- oder RASMutationen aufwies (die häufigsten Mutationen bei PTC), wurden normales sowie primäres Tumorgewebe und Gewebe von Metastasen eines 35-jährigen männlichen Patienten genauer analysiert. In weiterführenden Genom- und Proteomanalysen konnten wir eine neue RET-Genfusion bei diesem Patient identifizierten. Die onkogene Funktion wurde durch in vitro Transformationsassays getestet: Die stabile Expression des neuen RET-Fusionsgens aktivierte mehrere onkogene Signalwege und transformierte immortalisierte, humane Schilddrüsenzellen. Die neue RET-Fusion zeigte eine hohe Kinaseaktivität und bildete, teilweise in Abhängigkeit von der PB1- Domäne, Dimere und Oligomere. Die quantitative proteomische Analyse von normalem vs. Tumorgewebe vs. Gewebe isolierter Metastasen desselben Patienten ergab, dass Proteine, die an der Ubiquitinierungsmaschinerie beteiligt sind, einschließlich der HECT Domäne tragenden E3-Ligase HUWE1 und DUBs wie USP9X und UBP7 im Tumor und Metastasen hochreguliert sind. Die Hemmung von RET, HUWE1 und Deubiquitinasen (DUBs) durch niedermolekulare Inhibitoren reduzierte die RETvermittelte Onkogenese signifikant. In dieser Arbeit konnten wir eine neuartige onkogene RET-Fusion in primärem Tumormaterial eines PTC-Patienten nachweisen. Darüberhinaus weisen unsere Daten daraufhin, dass die Inhibierung der 16 Ubiquitinmaschinerie eine Möglichkeit bietet, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen zu entwickeln.de_DE
dc.language.isoeng
dc.rightsInCopyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc570 Biowissenschaftende_DE
dc.subject.ddc570 Life sciencesen_GB
dc.titleIdentification and characterization of novel targets in Papillary Thyroid Cancer (PTC)en_GB
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-diss-1000030906
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-3759-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.description.extent113 Seiten
jgu.organisation.departmentFB 10 Biologie-
jgu.organisation.year2019
jgu.organisation.number7970-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode570
opus.date.accessioned2019-09-19T08:41:04Z
opus.date.modified2019-09-19T12:56:54Z
opus.date.available2019-09-19T10:41:04
opus.subject.dfgcode00-000
opus.organisation.stringFB 10: Biologie: Institut für Molekulare Physiologiede_DE
opus.identifier.opusid100003090
opus.institute.number1013
opus.metadataonlyfalse
opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
jgu.organisation.rorhttps://ror.org/023b0x485
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