Autoren:	Lukas, Dominika
Titel:	Exploring the role of Smad7 in antigen presenting cells
Online-Publikationsdatum:	15-Mär-2017
Erscheinungsdatum:	2017
Sprache des Dokuments:	Englisch
Zusammenfassung/Abstract:	Smad7 negatively controls the anti-inflammatory cytokine transforming growth factor-β (TGF-β) signalling. Previous work suggested a role for Smad7 in the generation of auto-reactive T cells. However, the role of Smad7 in dendritic cells (DCs) remains elusive and was addressed in this thesis by using a conditional DC-specific Smad7 knockout mouse model (S7ΔDC mice). In response to both TGF-β or IFN-γ, Smad7-deficiency in DCs resulted in elevated expression of the transcription factors Batf3 and IRF8, which are important for CD8+ CD103+ DC development. During steady state loss of Smad7 increased CD8+ CD103+ DC frequencies in the spleen, yet did not affect T cell development and function. Moreover, Smad7- deficient DCs expressed higher levels of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), an enzyme involved in tryptophan catabolism and associated with tolerance induction. Mice devoid of Smad7 specifically in DCs developed attenuated experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mouse model of multiple sclerosis. Analysis of central nervous system (CNS) infiltrating lymphocytes at the peak of disease revealed a significant increase of protective regulatory T cells (Tregs) and reduction of encephalitogenic effector T cells. Inhibition of IDO activity using 1-Methyl-D-Tryptophan (1-MT) restored susceptibility to EAE. Similarly, antibody-mediated depletion of Tregs (PC61) aggravated disease progression in S7ΔDC mice. Intriguingly, mice harbouring a DC-specific loss of IFN-γR2 and Smad7 were susceptible to EAE, suggesting that reduced susceptibility of S7ΔDC mice is predominantly mediated by an IFN-γ dependant mechanism. In conclusion, the data presented in this thesis indicates a previously unappreciated effect of Smad7 on DC subset differentiation. Absence of Smad7 promotes a tolerogenic DC phenotype in vivo, which can be further exploited for therapeutic intervention during autoimmune disorders. Smad7 inhibiert den Signalweg des anti-inflammatorischen Zytokins transforming growth factor-β (TGF-β). Bisherige Studien haben eine Rolle von Smad7 in der Entstehung von selbst-reaktiven T Zellen nahegelegt. Die Rolle, die Smad7 in Dendritischen Zellen (DC) spielt, bleibt jedoch unklar und wurde in dieser Dissertation anhand eines konditionellen DC-spezifischen Smad7 Knockout- Maus Modells (S7ΔDC Maus) untersucht. In Reaktion auf TGF-β oder IFN-γ führte die DC-spezifische Smad7 Defizienz zur erhöhten Expression der für die Entwicklung von CD8+ CD103+ DCs wichtigen Transkriptionsfaktoren Batf3 und IRF8. Im stationären Zustand erhöhte der Verlust von Smad7 das Vorkommen von CD8+ CD103+ DCs in der Milz welches jedoch keinen Effekt auf die T Zell Entwicklung und Funktion hatte. Des Weiteren exprimierten Smad7 defiziente DCs mehr indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), ein Enzym welches im Tryptohan Stoffwechsel beteiligt und mit der Induktion von Toleranz verknüpft ist. Mäuse mit einer DC spezifischen Smad7 Deletion entwickelten verminderte autoimmune experimentelle Enzephalomyelitis (EAE) welches als ein Mausmodell für Multiple Sklerose dient. Die Analyse der am Höhepunkt der Krankheit in das Zentrale Nervensystem (ZNS) einwandernden Lymphozyten zeigte eine signifkante Zunahme regulatorischer T Zellen und eine Abnahme enzephalitogener Effektor- T Zellen auf. Die Inhibition der IDO Aktivität mittels 1-Methyl-D-Tryptophan (1-MT) stellte die Empfänglichkeit für die Krankheit EAE wieder her. Ebenso führte die Antikörper vermittelte (PC61) Entfernung von regulatorischen T Zellen zu einem schweren Krankheitsverlauf in S7ΔDC Mäusen. Interessanterweise waren Mäuse die einen DC-spezifischen Verlust des IFN-γR2 als auch von Smad7 hatten, empfänglich für die Krankheit EAE, was darauf hinweist, dass die verminderte Krankheitsanfälligkeit von S7ΔDC Mäusen vorwiegend über einen dem IFN-γ Signalweg abhängigen Mechanismus vermittelt wird. Zusammenfassend weisen die in dieser Doktorarbeit beschriebenen Daten, auf einen bisher unbeachteten Einfluss von Smad7 auf die Differenzierung von DC Subpopulationen hin. Die Abwesenheit von Smad7 in vivo fördert einen tolerogenen DC Phänotyp, welcher weiterhin für therapeutische Zwecke in der Behandung von Autoimmunerkrankungen ausgenutzt werden kann.
DDC-Sachgruppe:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Veröffentlichende Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit:	FB 04 Medizin
Veröffentlichungsort:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3309
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000010828
Version:	Original work
Publikationstyp:	Dissertation
Nutzungsrechte:	Urheberrechtsschutz
Informationen zu den Nutzungsrechten:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Umfang:	VI, 137 Blätter
Enthalten in den Sammlungen:	JGU-Publikationen