Autoren:	Luther, Natascha Anna Maria
Titel:	Nanoparticle-based Therapeutic Intervention of cAMP-mediated Immunosuppression in Malignant Melanoma
Online-Publikationsdatum:	23-Okt-2019
Erscheinungsdatum:	2019
Sprache des Dokuments:	Englisch
Zusammenfassung/Abstract:	Malignant melanoma is a form of skin cancer which, even though it represents its least prevalent form, is accountable for 90% of skin cancer related deaths. While treatment of malignant melanoma up until Stage III promises great success, the same so far does not apply to Stage IV melanoma patients. In recent years, the introduction of novel treatment regiments has raised patients hopes for survival, but limited treatment success requires further development and combination of current and novel strategies. Modifications in metabolic pathways such as the accumulation of the intracellular second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) have been recognized as a hallmark of cancer. In melanoma, elevated intracellular cAMP levels correlate with a greater metastatic potential and are believed to be the cause of regulatory T cell (Treg)-mediated immunosuppression in the tumour. In the present study, it was investigated how a micellar formulation of the adenylyl cylase inhibitor MDL-12, 330A hydrochloride made from the amphiphilic polypeptoid-block-polypeptide copolymer polysacrcosine-block-polyglutamatic acid benzylester (PSar-b-PGlu(OBn)) can be used to intervene in the formation of cAMP. The in vivo testing of cAMP reduction using the adenylyl cyclase inhibitor MDL-12, 330A hydrochloride showcased its potential as a therapeutic agent by significantly reducing the tumour burden in the context of the murine B16F10-OVA melanoma model. A detailed examination of the tumour immune cell infiltrate following cAMP reduction revealed drastic quantitative and functional changes. Based on these results, a treatment strategy for complete tumour rejection was successfully established, combining cAMP reduction with punctual Treg removal. In addition, the potential of azide functionalized polysarcosine brushes with polylysine backbone and polysarcosine side chains labelled with the fluorescent dye Alexa Fluor 647 and coupled with antigen and adjuvant could be demonstrated as a protective and therapeutic cancer vaccine. In order to completely eliminate tumour growth in a therapeutic approach, it would be interesting to try to combine it with cAMP reduction. Das maligne Melanom ist eine Form von Hautkrebs, die, obwohl sie die am wenigsten verbreitete Form ausmacht, für 90% der durch Hautkrebs verursachten Todesfälle ursächlich ist. Während die Behandlung des malignen Melanoms bis zum Stadium III große Erfolge verspricht, gilt dies bisher nicht für Pateinten im Stadium IV. In den letzten Jahren hat die Einführung neuer Behandlungsansätze die Hoffnung vieler Patienten auf ein Überleben geweckt. Begrenzte Behandlungserfolge machen eine Weiterentwicklung und Kombination von aktuell verwendeten und neuen Strategien notwendig. Veränderungen in Stoffwechselwegen wie zum Beispiel die Anreicherung des intrazellulären Signalbotenstoffes zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) sind unter anderem ein Kennzeichen von Krebs. In Melanomen korrelieren erhöhte intrazelluläre cAMP Spiegel mit einem größeren metastatischen Potential und sind vermutlich für die durch regulatorische T Zellen (Treg)-vermittelte Immunsuppression im Tumor mit verantwortlich. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie unter Verwendung mizellarer Formulierungen des Adenylylzyklaseinhibitors MDL-12, 330A Hydrochloride bestehend aus dem amphiphilen polypeptoid-block-polypeptide Copolymer Polysacrcosine-Block-Polyglutaminsäure-benzylester (PSar-b-PGlu(OBn)) in die cAMP-Bildung in Melanomen eingegriffen werden kann. Die in vivo Erprobung der cAMP-Absenkung durch die Verwendung des cAMP Inhibitors MDL-12, 330A Hydrochloride zeigte sein Potenzial als Therapeutikum, indem es im Kontext des murinen B16F10-OVA Melanommodells die Tumorlast signifikant reduzieren konnte. Eine detaillierte Untersuchung des Tumorimmunzellinfiltrates nach cAMP Absenkung zeigte drastische quantitative und funktionelle Veränderungen. Basieren auf diesen Ergebnissen wurde erfolgreich eine Behandlungsstrategie zur kompletten Abstoßung des Tumors etabliert, welche die cAMP Absenkung mit einer punktuellen Entfernung der Tregs verband. Darüber hinaus konnte das Potential von azid-funktionalisierten Polysarkosinbürsten mit Polylysinrückrat und Polysarkosinseitenketten, die mit dem Fluoreszenzfarbstoff Alexa Fluor 647 markiert und mit Antigen und Adjuvans gekoppelt wurden, als protektiver und therapeutischer Krebsimpfstoff aufgezeigt werden. Um das Tumorwachstum in einem therapeutischen Ansatz vollständig zu eliminieren, wäre es interessant zu versuchen, diesen mit der cAMP-Absenkung zu kombinieren.
DDC-Sachgruppe:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Veröffentlichende Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit:	Sonderforschungsbereiche (SFB) FB 04 Medizin
Veröffentlichungsort:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2347
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000031303
Version:	Original work
Publikationstyp:	Dissertation
Nutzungsrechte:	Urheberrechtsschutz
Informationen zu den Nutzungsrechten:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Umfang:	ii, 116 Blätter
Enthalten in den Sammlungen:	JGU-Publikationen